1990—2021年中国类风湿关节炎疾病负担变化趋势分析及预测研究
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性炎症性和全身性自身免疫性疾病，其特征表现为受累关节进行性对称性炎症，从而导致软骨破坏、骨侵蚀和残疾，以关节外症状最常见［1］。有研究显示，1990—2019年全球RA的发病人数从56.75万增加至107.44万，涨幅为89.33%，且预计这一趋势未来将持续增长［2］。由于RA使患者关节活动受限甚至导致患者发生躯体残疾，严重影响患者的生活质量和降低期望寿命，并给家庭和社会造成沉重的医疗和经济负担［3］，因此明确我国RA的疾病负担并正确预测其未来发展趋势对RA的防控具有重要意义。目前，国内关于RA疾病负担的研究较少。本研究利用2021年全球疾病负担（Global Burden Disease 2021，GBD 2021）数据对1990—2021年RA的疾病负担及其变化趋势进行分析，并利用自回归移动平均模型（ARIMA）预测2022—2042年其总体发病率、患病率和伤残调整寿命年（disability adjusted lifer years，DALYs）率，为RA的防治策略和措施提供一定的科学依据。
1 资料与方法
1.1 资料来源
本研究所需的1990—2021年中国RA疾病负担相关数据来自GBD 2021（ http://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool ）。GBD数据库是一个由全球卫生研究机构组织的综合数据库，该数据由华盛顿大学健康指标与评估研究所（Institute for Health Metrics and Evaluation，IHME）主导，利用现有的所有可用的流行病学数据（包括已发表和未发表的）和常规收集的数据（住院治疗、医疗数据等），应用死因集合模型、时空高斯回归模型和贝叶斯回归建模工具DisMod-MR 2.1全面科学地评估了全球204个国家和地区的369种疾病和伤害等的疾病负担［4-6］。其中我国的数据主要来自各地已发表文献中的结果、医保数据和死因登记数据等［7］。该数据库包含所有GBD病种、风险、病因学、损伤和后遗症综合征等；衡量疾病负担的指标包括：死亡（deaths）、寿命损失年（years of life lost，YLLs）、残疾寿命年（years lived with disability，YLDs）、DALYs、患病率、发病率、死亡率等，并且对不同年龄、不同性别和年份进行了分组［8］。
1.2 研究方法
1.2.1 RA流行情况及疾病负担分析：使用GBD 2021数据库中公开的发病率（粗率）、发病人数、患病率（粗率）和患病人数来反映RA的流行情况。使用DALYs率（粗率）来量化RA的疾病负担情况，DALYs是指从发病到死亡所损失的全部健康寿命年，包括了因早死所致的YLLs和YLDs（因疾病所致伤残引起的健康寿命损失年）两部分。根据GBD数据库现有的年龄分组情况，本研究将年龄按5年1组划分为16个不同的年龄段，即5~9、10~14、15~19、20~24、25~29、30~34、35~39、40~44、45~49、50~54、55~59、60~64、65~69、70~74、75~79、≥80岁。通过变化率和年估计变化百分比（estimated annual percentage change，EAPC）来分析RA的总体发展趋势。
计算公式：（1）变化率（%）=（2021年数据-1990年数据）/1990年数据×100%；（2）EAPC被广泛用于量化特定时间间隔内某个变量的变化程度，EAPC（%）=100×（eα-1），其中α为方程y=αx+ε的回归系数，y表示RA的发病率或患病率指标的自然对数，x表示年份，EAPC的显著性检验采用t检验［9］。
1.2.2 ARIMA模型：ARIMA模型又称自回归移动平均混合模型，由自回归模型（AR）、移动平均模型（MA）和差分过程（I）组成，模型基本形式为ARIMA（p，d，q），p为自回归的阶数，d为差分阶数，q为移动平均的阶数［10-12］。通过利用数据本身的历史信息来预测未来的发展趋势，是一种常见的时间序列分析和预测模型。AR模型描述的是当前值和历史值之间的关系，是基于历史值去预测未来的值，由ARIMA中的参数p定义。MA代表移动平均模型，是使用与前一个时间步长的预测相关联的误差来预测后一个时间步长的变量，关注的是预测误差的历史信息，ARIMA中的参数q代表MA项。I是差分过程，主要用于处理非平稳序列，d是差分的阶数，如果时间序列本身是平稳的，则d=0［11］。建模具体步骤如下：
（1）对时序数据进行平稳性检验，若序列不满足平稳性条件则进行差分平稳化处理。
（2）对平稳序列分别进行自相关函数（auto-correlation function，ACF）和偏自相关函数（partial auto-correlation function，PACF）分析，综合差分阶数，得到参数p，d，q。
（3）通过可视化观察拟合效果并检验参数显著性。
（4）运用SPSS软件进行建模，对比拟合参数结果选定最终模型。
（5）对拟合模型的残差序列进行白噪声检验。
（6）进行数据预测。
1.3 统计分析
采用SPSS 27.0进行数据整理，分析1990—2021年RA的疾病负担（发病率、患病率、DALYs率）及其变化趋势（变化率、EAPC）。利用SPSS 27.0软件构建ARIMA模型，对2022—2042年中国RA的发病率、患病率和DALYs率进行预测。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 1990—2021年中国RA疾病负担总体情况
2021年我国RA的发病人数为247 307例，相较于1990年增长了93.47%；发病率由1990年的10.87/10万升至2021年的17.38/10万，变化率为59.89%，EAPC为1.61%（P<0.05）。2021年我国RA的患病人数为4 755 487例，相较于1990年增长了132.92%；患病率由1990年的173.54/10万升至2021年的334.25/10万，变化率为92.61%，EAPC为2.33%（P<0.05）。2021年我国RA的DALYs为833 818人年，相较于1990年增长了106.87%；DALYs率由1990年的34.26/10万升至58.61/10万，变化率为71.07%，EAPC为2.02%（P<0.05）。
2.2 1990—2021年中国不同性别RA疾病负担情况
2021年我国男性RA的发病人数为90 637例，相较于1990年增长了114.16%；其发病率由1990年的6.97/10万升至2021年的12.45/10万，变化率为78.62%，EAPC为2.02%（P<0.05）。2021年我国男性RA的患病人数为1 558 790例，相较于1990年增长了147.97%；患病率由1990年的103.59/10万升至2021年的214.09/10万，变化率为106.67%，EAPC为2.49%（P<0.05）。2021年我国男性RA的DALYs为290 285人年，相较于1990年增长了130.67%；其DALYs率由1990年的20.74/10万增加至39.87/10万，变化率为92.24%，EAPC为2.43%（P<0.05）。
2021年我国女性RA的发病人数为156 670例，相较于1990年增长了83.23%；其发病率由1990年的15.01/10万升至2021年的22.55/10万，变化率为50.23%，EAPC为1.51%（P<0.05）。2021年我国女性RA的患病人数为3 196 697例，相较于1990年增长了126.23%；其患病率由1990年的248.07/10万升至2021年的460.19/10万，变化率为85.51%，EAPC为2.22%（P<0.05）。2021年我国女性RA的DALYs为543 533人年，相较于1990年增长了96.07%，其DALYs率由1990年的48.67/10万升至78.25/10万，变化率为60.78%，EAPC为1.82%（P<0.05）。
2.3 1990—2021年中国不同年龄组RA疾病负担情况
2021年我国RA的发病率在75~79岁达最高值（34.37/10万），且相较于1990年该年龄段有所上升，变化率为36.71%，EAPC为0.90%（P<0.05）；2021年我国RA的患病率在≥80岁达最高值（836.13/10万），相较于1990年该年龄段有所上升，变化率为23.13%，EAPC为0.70%（P<0.05）；2021年我国RA的DALYs率也在≥80岁达最高值（223.81/10万），相较于1990年该年龄段有所上升，变化率为10.85%，EAPC为0.60%（P<0.05）。
2.4 1990—2021年中国不同年龄组、不同性别RA疾病负担情况
2021年我国男性RA的发病率在75~79岁达峰值（39.15/10万），且相较于1990年该年龄段有所上升，变化率为53.29%，EAPC为1.31%（P<0.05）；2021年我国女性RA的发病率在60~64岁达峰值（35.10/10万），相较于1990年该年龄段有所上升，变化率为26.67%，EAPC为0.80%（P<0.05）。2021年我国男性RA的患病率在≥80岁达峰值（738.08/10万），且相较于1990年该年龄段有所上升，变化率为38.62%，EAPC为1.01%（P<0.05）；2021年我国女性RA的患病率在70~74岁达峰值（980.96/10万），且相较于1990年该年龄段有所上升，变化率为15.34%，EAPC为0.57%（P<0.05）。2021年我国男性RA的DALYs率在≥80岁达到峰值（216.14/10万），相较于1990年该年龄段有所上升，变化率为28.47%，EAPC为1.21%（P<0.05）；2021年我国女性RA的DALYs率也在≥80岁达到了峰值（228.89/10万），相较于1990年该年龄段有所上升（221.29/10万），变化率为3.43%，EAPC为0.30%（P<0.05）。
2.5 2022—2042年中国RA疾病负担预测
ARIMA模型预测结果显示，2022—2042年我国总体、男性和女性RA的发病率均呈逐步上升趋势，预计2042年发病率分别为20.26/10万、17.07/10万、24.84/10万，较2022年分别上升15.57%、34.73%和9.62%；2022—2042年我国总体、男性和女性RA的患病率均呈上升趋势，预计2042年患病率分别为468.60/10万、292.52/10万、626.50/10万，较2022年分别上升37.94%、34.29%和34.08%；2022—2042年我国总体、男性和女性RA的DALYs率也呈上升趋势，预计2042年DALYs率分别为82.09/10万、53.17/10万、103.55/10万，较2022年分别上升37.90%、31.28%和30.33%，见图1。
3 讨论
RA是一种慢性关节疾病，给家庭和社会带来沉重的负担，已成为世界范围内一个关键的公共卫生问题。近些年来，随着经济的迅速发展，人们的生活方式和饮食习惯也发生了相应的改变，RA的疾病模式也发生了巨大的变化［13］，因此，了解我国目前RA的流行情况及疾病负担情况非常重要，同时也有利于制订进一步的防治措施。
既往研究对于RA疾病负担相关的研究较少，因此本研究基于GBD 2021公开的RA相关数据对1990—2021年我国RA的流行情况、疾病负担及其变化趋势进行描述，并用ARIMA模型进行预测。本研究结果显示，2021年我国RA总体及不同性别的发病率、患病率及DALYs率较1990年均有一定的增长，与一项全球RA疾病负担研究中报告的趋势一致［14］。其中患病率从1990年的173.54/10万增加到2021年的334.25/10万，相对增加了92.6%。因此，我国因RA导致的疾病负担不容忽视。而导致患病率增加的原因主要是由于人口的增长和老龄化，除此之外，也与吸烟有关，吸烟与RA的发病、病情进展及预后有着密切的关系，长期、大量吸烟不但增加患病风险，还会升高血液中类风湿因子的浓度，升高抗环瓜氨酸肽抗体的水平，而减少吸烟可以减少RA的患病率，同时也有利于其他许多健康状况的改善［15］。
此外，大量研究表明，RA的发病率和患病率均有显著的性别差异［14，16-17］。YU等［18］ 提出女性RA的患病率大约为男性的2倍，而造成女性RA患病率远高于男性的原因可能与女性激素（雌激素和孕激素）水平、生理结构、妊娠和绝经等因素有关［19］。在女性的生理周期、妊娠、生产和哺乳等特殊时期，性激素水平会出现明显波动，这些变化容易引发内分泌功能失衡，可能会导致免疫功能的紊乱，进而提高RA发生的可能性。其中，雌激素不仅是维持第二性征的性激素，还参与调控女性甚至男性多种病理生理过程。研究指出，17β-雌二醇（17β-estradiol，E2）这种内源性雌激素的水平失调会导致绝经前后的妇女出现不同的健康问题，而雌激素疗法或可解决这些问题［20］。此外，中医认为，女性在经期、妊娠期以及哺乳期等特殊生理时期，容易出现血气失调，这也可能使得她们更容易受到风寒湿热等外邪的侵袭，进而导致RA的发生［21］；另一方面，女性在日常生活中可能面临更多的环境风险因素。例如，由于穿着习惯和工作性质，女性相对更容易暴露于寒冷环境，尤其是关节部位，这可能导致关节损伤和RA的发生［22］。
相关研究显示，RA的患病率在70~74岁的女性和75~79岁的男性中最高［14］，而本研究结果则显示我国RA患病率在≥80岁的男性中最高。MOUSAVI等［23］提出2019年中东和北非地区45~49岁女性和50~54岁男性的RA发病率最高，而本研究发现2021年我国男性发病率在75~79岁达到峰值，女性发病率在60~64岁达到峰值。此外，本研究还显示2021年我国RA发病率在75~79岁最高，患病率在≥80岁最高，多集中于中老年人，这可能是由于老年人免疫力相对低下，其细胞功能逐渐下降，出现免疫衰老现象，从而导致该年龄段自身免疫性疾病（包括RA）发生的机会增加［24］，与此同时，DALYs率主要集中在≥80岁的老年人，提示可能由于我国人口基数大和人口老龄化速度的加快，导致老年人群的比例较高，且据相关调查显示，1990年我国老龄化的比例约为4.9%，2020年末，老年人口占比为18.7%［25］。因此，RA的疾病负担不容忽视，除了可以针对其常见的危险因素开展健康教育外，同时还要兼顾第二级和第三级预防，做好资源的合理规划，缓解我国RA的疾病负担。
ARIMA模型预测结果显示，2022—2042年我国RA的发病率仍呈现上升趋势（从2022年的17.53/10万上升到2042年的20.26/10万），可能与我国居民不良的饮食习惯和生活方式的变化有关，同时也提示应针对相应人群积极开展一级预防措施，提高居民的健康意识和自我保健意识。另一方面由于我国医疗水平和诊断水平的提高，预期寿命延长，RA患者的生存率也会相应提高，从而导致RA的患病率和DALYs呈现逐渐上升趋势。RA患病率的变化可能也与风险因素的变化有关，关注RA的相关危险因素更有助于未来对该疾病提供更多预防措施。许多研究已对RA相关的风险因素进行描述，主要包括遗传因素、饮食因素与生活方式等。有研究证明，遗传因素是RA发生、发展的主要影响因素，主要包括家族史、人类白细胞抗原（HLA）共享表位等位基因、表观遗传（甲基化等）、种族等因素［26］；多种饮食或其他因素（如一些补充剂或药物）也与RA的发生风险有着不同程度的联系，主要包括维生素D和抗氧化剂的摄入较低，而糖、钠、红肉、蛋白质和铁的摄入较高，此外，一些新鲜水果、蔬菜和全谷物的摄入能够降低RA的发生风险［13］；健康的生活方式如适当的运动和较低的BMI均能降低RA的发生风险，相反，吸烟和饮酒均能增加RA的发生风险［27］。瑞典的一项研究表明，吸烟的持续时间对RA的影响大于吸烟的强度，即无论吸烟强度如何，吸烟<10年的受试者其吸烟与RA发生风险之间没有显著关联，而无论吸烟强度如何，吸烟>20年的受试者发生RA的风险几乎增加了3倍［28］。因此，为减少RA的发病率，应尽早戒烟，避免吸烟以及被动吸烟，同时注意饮食平衡和多运动，做到早预防、早治疗。
4 小结
1990—2021年中国RA的发病率、患病率、DALYs率总体呈上升趋势，具有年龄和性别差异；2021年我国男性发病率在75~79岁达到峰值，女性发病率在60~64岁达到峰值，提示应加强对男性、绝经后女性、高龄等重点人群的关注。模型预测结果显示，2022—2042年我国RA的发病率、患病率和DALYs率均呈上升趋势。针对女性群体，临床需要加强预防与应对策略。首先，女性应密切关注自身的内分泌健康，特别是在关键的生理周期中，应当保持健康的生活方式和积极的心态。同时，注重保暖措施，防止关节部位在寒冷环境中暴露过久。另外，借助中医的调理理念，比如调和气血、提升机体抵抗力等，这些方法也可以作为预防和辅助治疗RA的有效手段。此外，本研究也有一定的局限性，首先，本研究数据受数据库的局限影响，并未对我国各省份、各地区之间的差异进行分析；其次，GBD数据主要是由统计学模型和系统动力学模型相结合估计而得的结果，其数据可能与实际情况存在一定差异。因此，还需要更进一步的研究来进行补充分析。
参考文献略
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