实战总结|儿童HLH（三）关于噬血细胞综合征的治疗的问题
病例信息
【患者信息】：女，4岁，15kg，汕头人。
【主诉】：反复发热8天，抽搐1次，气促半天。
【现病史及既往史】：
8天前患儿出现发热，热峰39℃，伴咽痛，四肢酸痛，夜间出现抽搐1次，表现为呼之不应，双眼上凝，牙关紧闭，口唇发绀，四肢强直，1分钟后缓解。外院予头孢曲松，奥司他韦抗感染，丙球，护心护肝等处理。但患儿仍有神倦，苍白，CRT延迟，三系下降，ct提示肺炎、中量胸腔积液，肝脾淋巴结大，转PICU。
半天前患儿气促，血氧90%，无创通气未缓解，呼吸困难、发绀明显，血氧80%，改为有创通气，镇静镇痛，万古霉素抗感染，米力农强心，成分输血，激素，免疫球蛋白等处理。转我科。
既往史，个人史，出生史正常。家族史中堂兄妹有发热抽搐病史。
【检查】：见HLH（二）。
【临床诊断】：噬血细胞综合征；脓毒性休克；重症肺炎；急性呼吸窘迫综合征；肺出血；大肠埃希菌感染；金黄色葡萄球菌感染；EB病毒感染。
【治疗经过及结果】：
有创通气(8/2-26/2)、抗感染(万古霉素16/2-27/2、哌拉西林17/2-至今、阿米卡星17/2-25/2、利奈唑胺27/2-5/3、卡泊芬净20/2-至今）、化疗 (甲强龙 2mg/kg q8h 9/2-23/2、2mg/kg q12h 24/2-至今；依马利尤单抗10mg 10/2、20mg12/2 15/2；芦可替尼 5mg ql2h 10/2至今；VP16 20mg11/2、20/2、22/2、25/2、2/3、6/3、9/3)、免疫球蛋白免疫支持、免疫吸附(10/2)、血浆置换(12/2)、纤支镜灌洗(16/2、17/2、20/2、25/2)、成分血输注、维持内环境稳态等治疗。
出院情况：患儿反复发热，最高体温:37.8℃，无咳嗽、吐泻，消化可，二便正常。查体：体温:37.3℃，脉搏:115次/分，呼吸:15次/分，血压97/58mmHg。神志清楚，反应可。腹部可见散在出血点及瘀斑，无黄染，面色稍苍白。颈部可扪及数颗淋巴结肿大，最大1*1cm，质软，无黏连，无压痛。两侧瞳孔等大同圆，瞳孔对光反射灵敏，双侧巩膜出血。双肺呼吸音粗，未闻及啰音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部平软，肝肋下5CM可触及，质中，脾肋下3CM可触及，质软。肠鸣音约4次/分。生理反射存在，病理反射阴性。3-10签字至外院。
化疗：甲强龙+VP16+芦可替尼+依马利尤单抗。
总结与讨论
病例相关知识
HLH是一种进展迅速的高致死疾病，及时启动恰当治疗方案是改善预后的关键。
HLH的治疗主要分为两个阶段：
- 诱导缓解治疗主要针对过度的炎症状态以控制HLH活化进展；
- 病因治疗主要纠正潜在的免疫缺陷和控制原发病以防止HLH复发。
（一）诱导治疗：HLH1994/2004方案
（二）挽救治疗：
- DEP方案
- 芦可替尼(ruxolitinib) ：一种JAK1/2抑制剂。单药治疗推荐用量为：
- (1)14岁以下，根据体重（≤10kg、≤20kg或>20kg),剂量分别为2.5mg、5mg或10mg,2次1d；
- (2)14岁及以上，剂量为10mg,2次/d。
- (3)此外，芦可替尼联合糖皮质激素、芦可替尼联合HLH1994方案或芦可替尼联合DEP方案可能进一步提高疗效。
- 依帕伐单抗(emapalumab)：一种干扰素(IFN)-y的单克隆抗体，能有效中和IFN-y且控制过度炎症反应。
- 阿仑单抗，阿那白滞素
（三）维持治疗
（四）异基因造血干细胞移植 allo-HSCT
（五）中枢性HLH治疗：鞘注
（六）支持治疗：
- 感染：真菌、预防卡氏肺孢子虫、补充免疫球蛋白、抗菌药等；
- 出血：成分输血；
- 脏器功能：血浆置换，CRRT
一、原发性HLH
（一）移植前治疗
原发性HLH的最确立的治疗方案是HLH-94和后续的HLH-2004方案，这些方案基于使用依托泊苷、地塞米松和环孢素。在那些经过验证的家族性或遗传性疾病的儿童中，这些治疗在移植前的存活率为73%（60名儿童中有44名存活），在HLH-2004研究中的存活率为81%（167名儿童中有135名存活）。总体而言，92%的儿童（60名中的55名）和89%的儿童（167名中的148名）在两个月后存活或接受了HSCT，而五年总存活率分别为50%和59%。最近的一个国际HLH登记研究报告称，在接受依托泊苷一线治疗的57名原发性HLH症状性患者中，移植前的存活率为91%。移植后存活率为85%，3年的存活概率为77%。
- 依托泊苷能有效选择性地去除激活的T细胞。它还促使HLH患者激活的淋巴细胞发生凋亡。总体而言，这有助于有效抑制炎症细胞因子的产生。（依托泊苷的副作用包括剂量限制性骨髓抑制，尤其是中性粒细胞减少，以及治疗相关的急性髓性白血病的低风险（<0.5%））
- 使用阿仑珠单抗（一种针对淋巴细胞上CD52抗原的单克隆抗体）和依马利尤单抗（抗IFN-γ单抗）时，分别报告了92%和57%原发性HLH初治患者的移植前存活率。
- 瑞克替尼，一种抑制几种炎症细胞因子的Janus激酶抑制剂。
（二）造血干细胞移植
在HSCT之前完全缓解对移植后存活有益，但并不是存活的必要条件。移植后存活率目前在经验丰富的中心已经达到85%至100%。
- 应评估同胞供体是否携带潜在的突变：当前的趋势是对HLH患者进行“减低”预处理，进行HSCT。这些方案旨在减少传统骨髓消除和与减强强度预处理相关的移植物排斥风险所带来的毒性作用和死亡率。
二、继发性HLH
在继发性HLH患者中，治疗方案需根据基础疾病和HLH的严重程度进行调整（即，治疗强度和持续时间的分级）。除了依托泊苷和糖皮质激素外，常见的针对继发性HLH的药物包括IL-1抑制剂（例如卡那单抗）、IFN-γ抑制剂（例如依马利尤单抗）、Janus激酶抑制剂（例如瑞克替尼），以及静脉免疫球蛋白。
在中度继发性HLH患者中，糖皮质激素与或不与静脉免疫球蛋白联合使用可能已足够，且可以考虑加入卡那单抗（2-10mg/kg/d）。环孢素在成人中不常使用，除非是MAS-HLH患者。在严重、无响应或进展性的继发性HLH患者中，特别是那些有CNS受累、器官衰竭即将发生或两者同时存在的患者，通常建议立即开始每周使用依托泊苷治疗，剂量根据年龄调整，例如青少年和年轻人100mg/m2，成人75mg/m2，老年人50mg/m2。治疗的持续时间应通过每周评估疗效来决定。
（一）感染相关HLH
在由Imashuku及其同事在日本开创的研究中，采用依托泊苷和糖皮质激素进行HLH定向治疗，显著降低了重度EBV感染患者的死亡风险。最近，有学者提出了基于临床和实验室结果的治疗逐步加强策略。
- 慢性活动性EBV感染是一种进展性致命疾病，特征为器官衰竭、超细胞因子血症、HLH以及明显的淋巴瘤或白血病变化，对于此类疾病，推荐使用Allo-HSCT。
- 由于约10%的重度登革热患者会发展为继发性HLH，并伴有较高的死亡率，因此在特定病例中可以考虑进行HLH定向治疗。
- 由新生儿单纯疱疹病毒、肠道病毒或人类免疫缺陷病毒引起的病毒相关HLH通常不需要广泛的HLH定向治疗。重度流感相关HLH的治疗尚未得到充分研究。
- 重度Covid-19仅极少引发全面的全身性HLH。
- 由结核、利什曼病或立克次体病等细胞内感染引起的HLH通常能通过特异性抗微生物治疗得到有效控制，因此通常不应采用HLH-94或HLH-2004方案进行治疗。
- 在那些对针对脓毒症的治疗没有反应的脓毒症样危重症患者中，考虑HLH是非常重要的。在脓毒症相关的HLH中，除了脓毒症定向治疗外，使用卡那单抗与改善生存率相关。需要进一步研究脓毒症相关HLH的发生频率和治疗方法。
（二）恶性肿瘤相关HLH
与癌症相关的HLH有两种形式：“恶性肿瘤触发的HLH”（在癌症诊断或复发时发现的HLH）和“化疗期间的HLH”。后者通常有感染触发因素，且可能在化疗开始几年后才会发展。恶性肿瘤相关HLH是二次HLH中预后最差的一种，2年生存率为20%至30%，部分原因是与基础癌症相关的生存率较低。它最常见于年轻男性，约占2.5%的血液系统肿瘤患者。
（三）MAS-HLH
巨噬细胞激活综合征（MAS）是类风湿疾病和其他自身免疫性疾病的致命性超炎症并发症，由于它与HLH在临床和实验室特征上有许多相似之处，因此被归类为二次HLH，称为MAS-HLH。在患有系统性青少年特发性关节炎的患者中，MAS-HLH的定义为：存在发热、铁蛋白水平超过684μg/L，并伴有以下任意两项表现：血小板计数≤181×10⁹/L，AST水平高于48U/L，空腹甘油三酯水平超过1.76mmol/L（156mg/dL），或纤维蛋白原水平低于3.6g/L。由于这种形式的炎症特性，MAS-HLH中的纤维蛋白原和血小板水平通常比其他形式的HLH要高。
- MAS-HLH的死亡率在儿童中约为5%至10%，在成人中为10%至15%。CNS受累可能导致不可逆的神经损伤。也可能发展为严重的肺部疾病，且死亡风险较高，但最好的预防和治疗方法尚不明确。
- 常见的一线治疗方法是使用高剂量的糖皮质激素治疗，例如静脉冲击甲泼尼龙，每公斤体重30mg（最大剂量1000mg）一次每日给予，持续3至5天，然后改为口服或静脉给予糖皮质激素。可以添加环孢素，剂量为每天每公斤体重2至7mg（血药浓度，100至150μg/L）。越来越多的患者使用抗IL-1治疗（例如卡那单抗，剂量为每天每公斤体重2至10mg）。
- 对于糖皮质激素治疗和环孢素或卡那单抗治疗（或两者）后仍有严重疾病或CNS受累的患者，适当剂量的依托泊苷（每平方米体表面积50至100mg）每周一次或几次可能是有效的。依马利尤单抗、Janus激酶抑制剂和IL-6抑制剂也已被报道作为抢救治疗有效。
（四）移植相关HLH与免疫效应细胞相关HLH
二次HLH的其他原因包括移植，特别是肾脏移植和Allo-HSCT，以及新型治疗方法，如CAR-T细胞、双特异性T细胞连接分子和免疫检查点抑制剂。移植相关HLH通常在HSCT后30天以上出现，其表现常常类似于感染相关HLH。
20250325。
