MedComm-Future Medicine | 聚焦铜死亡：IDH1突变型胶质瘤的预后标志与治疗新靶点

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胶质瘤作为中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，其显著的瘤内异质性和不良预后始终是临床诊疗的挑战。值得注意的是，异柠檬酸脱氢酶1（Isocitrate dehydrogenase 1, IDH1）基因突变存在于70%以上的WHO II-III级胶质瘤患者中，尽管此类患者较IDH1野生型群体具有相对较好的生存结局，但该亚群内部的异质性仍未得到充分解析，个体化治疗策略亟待完善。

针对这一科学问题，复旦大学基础医学院束敏峰团队联合复旦大学附属肿瘤医院王益林团队、复旦大学附属闵行医院常奇蒙团队，合作在Wiley旗下期刊MedComm - Future Medicine发表了题为"Integrated Analysis of Cuproptosis Regulators Reveals Prognostic Significance and Therapeutic Targets in IDH1 Mutant Glioma"的研究论文。该研究创新性地将铜死亡（Cuproptosis）调控网络引入IDH1突变胶质瘤的分子分型体系，成功构建具有临床转化价值的预后预测模型（图1）。

图1 文章研究思路和主要发现

铜死亡作为新近发现的程序性细胞死亡方式，其分子机制涉及铜离子依赖的线粒体呼吸链功能障碍及硫辛酰化蛋白异常聚集。该研究团队基于铜死亡核心通路筛选出11个关键调控因子（Cuproptosis-related genes, CRGs），并通过无监督聚类分析将IDH1突变胶质瘤患者划分为两个特征迥异的分子亚型，其中G1亚型中CRGs呈现协同性高表达，伴随免疫抑制性微环境特征，其临床预后显著劣于亚型G2。

铁氧化还原蛋白1（Ferredoxin 1, FDX1）和铜转运蛋白（Solute carrier family 31 member 1, SLC31A1）被确认为核心调控因子，实验验证二者在恶性胶质瘤细胞中特异性高表达，且与IDH1突变状态存在显著关联，同时诱导免疫检查点分子表达进而促进免疫逃逸。

基于FDX1/SLC31A1构建的风险评分模型在多个独立队列中展现出稳定的预后分层能力，其预测效能显著优于其他风险模型（图2）。在治疗策略方面，该研究揭示了高评分组患者对烷化剂及铂类药物敏感性增强，但对免疫检查点抑制剂响应率降低的现象，提示铜死亡相关分子特征可指导化疗药物优选。此外，研究团队提出COX10-AS1/miR-1-3p/FDX1-SLC31A1调控轴，阐明通过干预铜死亡通路有希望逆转肿瘤治疗抵抗，为开发靶向铜稳态的新型联合治疗策略提供了理论依据。

图2 基于FDX1/SLC31A1构建风险评分模型，并评估其预测效能和高低风险组免疫特征

综上，本研究不仅建立了IDH1突变胶质瘤的铜死亡相关分子分型体系，更从预后预测、化疗敏感性指导和免疫治疗机制解析三个维度拓展了临床转化方向，为个体化诊疗方案的制定奠定了重要基础。