不同针灸治疗方式干预乳腺癌术后上肢淋巴水肿效果的网状Meta分析
乳腺癌作为中国女性高发的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均呈持续上升趋势，并且其2020年全球发病率居恶性肿瘤之首［1-2］。手术是早期乳腺癌患者与部分晚期乳腺癌患者的主要治疗方法，术中广泛的切除和淋巴结清扫会导致患者术后上肢血液回流障碍、淋巴管路堵塞，组织液积聚于组织间隙，从而出现上肢淋巴水肿、持续疼痛、肩关节活动受限等多种并发症。据统计，30%~50%的术后患者会发生上肢淋巴水肿，严重危害女性的身心健康与生活质量［3］。其中年龄、BMI、放化疗、乳腺与腋窝的手术类型、术后其他并发症均为危险因素，早期评估和预测其发生风险尤为重要，但目前仍缺乏权威且适于推广的风险预测模型［4-5］。
目前临床的治疗方法主要以保守治疗为主，包括运动康复、绷带加压、推拿按摩、空气压力波理疗等。针灸作为一种安全性高、操作便捷的中医特色治法，可通过刺激穴位来疏通肢体经络，调节气血运行。JIN等［6］通过系统评价证明针灸疗法治疗乳腺癌术后上肢淋巴水肿效果确切，其结果证明传统针灸疗法与西医、理疗和功能训练相比效果明显更佳；与物理疗法相比，传统针灸疗法在减轻水肿症状方面效果更好；此外，该结果表明，传统针灸疗法在提高乳腺癌术后淋巴水肿患者的Karnofsky表现得分方面比功能训练和西医效果更好。在国内，针灸疗法也作为一种有效的中医防治方法被《乳腺癌术后淋巴水肿中西医结合诊治中国专家共识》［7］推荐应用。
临床针灸疗法种类繁多，各具特色，虽有相关研究证明不同的针刺方式对于乳腺癌上肢淋巴水肿的臂围减少、疼痛缓解等均有一定的疗效性，但目前关于不同针灸疗法治疗乳腺癌上肢淋巴水肿的比较研究较少。故选择何种针灸方式治疗乳腺癌上肢淋巴水肿疗效最佳仍不清楚。本研究旨在通过贝叶斯网状Meta分析比较不同针刺方法治疗乳腺癌术后淋巴水肿的疗效，寻找最佳的针灸疗法，以期为临床治疗决策提供一定的参考依据，也为针灸治疗乳腺癌术后淋巴水肿提供循证支持。
1 资料与方法
本研究严格遵循PRISMA报告准则，以确保研究过程的透明度和可重复性，并已成功在PROSPERO平台完成注册，注册编号为CRD42022327529。
1.1 文献检索策略
计算机系统检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普网、中国生物医学文献服务系统、PubMed、Embase、Medline和Cochrane Library数据库中关于不同针灸方式干预乳腺癌术后淋巴水肿的随机对照试验（RCT），检索时间为建库至2023-10-31。除直接检索外，追溯已纳入文献的参考文献，进行补充检索以确保全面性。检索过程采用主题词结合自由词的方式进行。中文检索词包括：针灸（电针、温针、针刺、毫针、三棱针、耳穴贴压、经皮穴位电刺激）、乳腺癌术后淋巴水肿（乳腺癌相关淋巴水肿、乳腺癌患侧上肢淋巴水肿、乳腺癌术后上肢功能障碍、BCRL）和随机对照试验（随机法、临床观察）等。英文检索词包括：acupuncture、breast cancer、lymphedema of the upper extremities以及randomized controlled trial。
1.2 纳入标准
（1）研究类型为RCT。（2）研究对象无性别、年龄限制，须为经组织病理学诊断为乳腺癌并出现术后上肢淋巴水肿患者。（3）干预措施：对照组采用指南所推荐的乳腺癌相关淋巴水肿标准康复治疗手段，包括空气压力波、手法按摩等［7］，不同针灸疗法的多臂比较亦纳入研究；治疗组采用不同针刺疗法，或在对照组康复治疗基础上联合应用普通针刺、温针、毫火针、腹针、关刺、力动针、针刺+艾条等针刺疗法。
1.3 排除标准
（1）重复发表或可能含有重叠数据的文献，即由同一作者发表、数据来源和干预手段一致且时间线有所重叠的文献；（2）仅可见摘要而无法提供完整研究内容的文献；（3）非中、英文文献；（4）针灸疗法自身前后对照，比如针刺深度、频率、手法等。
1.4 文献筛选及资料提取
由2名研究人员遵循以上既定标准，各自独立地进行文献筛选与资料提取工作，同时进行交叉验证以确保准确性。如出现任何分歧，则引入第3名研究者协助裁决。资料提取的具体内容为：（1）第一作者、发表年份等基本信息；（2）研究中所采用的对照及治疗措施；（3）评价偏倚风险所需的相关要素；（4）本研究所观察结局指标的数据；（5）发生不良反应的例数及相应处理手段。
1.5 纳入研究的偏倚风险评价
以Cochrane偏倚风险评估工具［8］中7个核心要素为指导，全面评估所纳入文献的偏倚风险，具体包括：随机序列的生成方式、分配隐藏的实施情况、研究者和受试者的盲法处理、结局指标中的盲法应用、数据结果的完整度、报告偏倚以及其他潜在的偏倚因素。针对每项评估条目，分别做出“低风险”“高风险”或“不明确”的判断，以综合评价文献结果的客观性和准确性。
1.6 统计学方法
运用RevMan 5.3对纳入文献进行偏倚风险分析，使用R 3.6.2、Stata 14.0进行贝叶斯网状Meta分析与发表偏倚漏斗图的绘制。如结果模型存在闭合环则选用节点分析模型检验不一致性，P>0.05则选用一致性模型，反之选用不一致模型。使用I2值分析异质性，I2≤50%则选用固定效应模型进行分析，I2≥50%则选用随机效应模型。根据规模缩减因子（PSRF）评估模型的模拟效果，1.00≤PSRF≤1.05时，可认为收敛满意，PSRF值越接近1提示结果稳定性越高［9］。本研究中有效率的资料类型属于二分类变量类，结果采用比值比的对数（lnOR）及95%可信区间（CI）表示。结果解读：联赛图表内数据代表对应列治疗方法与行治疗方法疗效的lnOR值及95%CI，如95%CI置信区间不含0则认为结果有统计学意义，如区间含0则认为结果无统计学意义；lnOR>0代表其所对应的列治疗方法优于行治疗方法，lnOR<0代表其所对应的列治疗方法劣于行治疗方法；患-健侧周径差值的资料类型属于连续型变量类，结果采用均数差（MD）及95%CI表示，结果解读：如95%CI不含0则认为结果有统计学意义，如区间含0则认为结果无统计学意义；MD<0代表列治疗方法优于行治疗方法，MD>0则代表列治疗方法劣于行治疗方法。最后根据所得累计概率图曲线下面积（SUCRA）数值，对各项治疗措施的疗效进行排序，并生成累计概率排序图。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检获得相关文献557篇，初筛剔除重复和明显不相关文献，复筛进一步对研究类型、研究对象、干预措施、结局指标等研究内容进行筛选，最终纳入符合标准的文献14篇［10-23］。
2.2 纳入文献的基本特征
经筛选，共纳入14篇［10-23］双臂RCT，总样本量为915例，其中治疗组459例，对照组456例。涉及11种干预措施，包括常规治疗、普通针刺、温针、毫火针、西药、针刺+艾条、常规+腹针、常规+温针、常规+针刺、常规+关刺、常规+力动针。
2.3 纳入研究偏倚风险评估结果
根据Cochrane风险评价表，对纳入研究进行偏倚风险评估。其中，7篇文献［10-11，14，16，18，20-21］采用随机数字表法进行随机分配，2篇文献［12，23］采用计算机产生的随机数字法，1篇文献［22］采用随机双色球法。对于其他仅提及随机字样或简单随机法，而未具体描述随机方法的研究［13，15，17，19］，判定随机序列产生的偏倚风险不明确。所有文献未提及盲法处理及实施过程。1篇文献［23］提到结局指标通过“双盲法评估”，评价为低风险。2篇文献［12，21］有病例脱落，但因缺失的结果数据比例较低，不足以影响干预效应的评估，故失访偏倚为低风险。所有文献未发表计划书，但在发表文章中预先制定的指标有报告，故报告偏倚评价为低风险。所有文献不明确是否存在其他可能的偏倚。
2.4 周径差值
2.4.1 网状关系证据图：共5篇文献［14，16-17，20-21］的结局指标提及周径差值，涉及常规治疗、普通针刺、毫火针、常规+腹针、常规+温针共5种干预措施。在网状证据图示中，两点经直线连接代表干预措施之间存在直接比较关系，线条的粗细程度代表相应研究数量，图中点的大小代表相应干预措施共包含的样本数量。
2.4.2 不一致性检验及收敛诊断：本研究周径差值证据网络图未形成闭合环，故无需进行不一致检验，各干预措施之间的间接比较采用一致性检验模型检验。对该模型进行收敛诊断：1.00≤PSRF≤1.02，说明分析结果可信度高。由轨迹图可知，当迭代次数达到20 000次时，MCMC链波动稳定并有良好的重叠；由密度图可知，当迭代次数达到50 000次时，Bandwith趋向于0并达到稳定，综合说明模型收敛较好。
2.4.3 不同治疗措施对乳腺癌术后淋巴水肿患-健侧周径差值的网状Meta分析结果：常规治疗、普通针刺、毫火针、常规+腹针、常规+温针5种治疗措施间，形成直接比较和间接比较共10对，其中常规治疗与毫火针、常规治疗与常规+温针、普通针刺与常规+腹针、毫火针与常规+温针治疗措施间患-健侧周径差值比较，差异有统计学意义（P<0.05）。
对各干预措施的患-健侧周径差值进行SUCRA概率排序，结果显示常规+腹针（100.0%）>毫火针（66.4%）>常规+温针（58.2%）>普通针刺（19.0%）>常规（6.5%）。
2.4.4 发表偏倚：漏斗图结果显示，大部分分散点位于漏斗图的中上部，较均匀分布于红色指示线的两侧，提示发表偏倚较小。
2.5 总有效率
2.5.1 网状关系图：共12篇文献［10-15，18-23］的结局指标提及总有效率，涉及常规治疗、普通针刺、温针、毫火针、西药、针刺+艾条、常规+腹针、常规+温针、常规+针刺、常规+关刺、常规+力动针共11种干预措施。
2.5.2 不一致性检验及收敛诊断：本研究总有效率证据网络图未形成闭合环，故无需进行不一致检验，各干预措施之间的间接比较采用一致性检验模型检验。对该模型进行收敛诊断：1.00≤PSRF≤1.02，说明分析结果可信度高。由轨迹图可知，当迭代次数达到20 000次时，MCMC链波动稳定并有良好的重叠；由密度图可知，当迭代次数达到50 000次时，Bandwith趋向于0并达到稳定，综合说明模型收敛较好。
2.5.3 不同治疗措施对乳腺癌术后淋巴水肿总有效率的网状Meta分析结果：常规治疗、西药、普通针刺、温针、毫火针、常规+针刺、常规+腹针、常规+力动针、常规+关刺、针刺+艾条、常规+温针等11种治疗措施间，形成直接比较和间接比较共56对，其中常规治疗与常规+腹针、常规与普通针刺、常规与毫火针、常规与针刺+艾条、常规与常规+力动针、常规与常规+针刺、常规与常规+关刺、常规+腹针与常规+温针、普通针刺与常规+温针、毫火针与常规+温针、常规+温针与针刺+艾条、常规+温针与常规+关刺的总有效率比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。
对各干预措施的总有效率进行SUCRA概率排序，结果显示毫火针（90.1%）>普通针刺（71.1%）>常规+力动针（67.7%）>温针（62.1%）>常规+温针（57.9%）>针刺+艾条（50.7%）>常规+关刺（48.2%）>常规+针刺（47.7%）>常规+腹针（38.6%）>西药（9.6%）>常规治疗（6.3%）。
2.5.4 发表偏倚：总有效率结局指标共涉及10项研究，包含11个治疗措施，大部分分散点位于漏斗图的中部，较均匀分布于红色指示线的两侧，提示发表偏倚较小。
2.6 安全性评价
纳入的12篇文献中，4篇［16，19，21，23］报告了不良反应，其中多数以轻度血肿和瘀伤为主，经分析与乳腺癌术后患者血管弹性减弱有关，血肿通过按压数分钟后基本可消退，瘀伤均可自行缓解，不影响后续治疗。除此之外，杨小慧［21］的研究中1例患者在治疗结束5 min后出现轻度晕针，经休息后好转；巴特［19］的研究中1例患者因体位变动而不慎受到轻度烫伤，经及时局部涂抹万花油后继续接受治疗；BAO等［16］的研究中1例患者出现皮肤感染，2例患者出现轻度疼痛；余患者均未发生严重不良反应。
3 讨论
中医学根据乳腺癌术后淋巴水肿临床表现将其归于“水肿”“脉痹”范畴，其病因不离“虚”“瘀”“湿”。乳腺癌患者多肝气郁结，疏泄失常，肝气横犯脾土，脾运化失调则水液输布功能失司，停而成湿，聚而成瘀，阻滞脉络；加之手术治疗、腋窝放疗等外因致使脉络损伤，上肢经脉津液输布不畅，瘀血、水湿滞阻于脉络，停聚日久则脉络阻塞，发为上肢水肿。目前，针对防治乳腺癌相关性淋巴水肿的专业临床实践指南较少，同时，现有指南中关于预防淋巴水肿的具体行为建议也缺乏明确性，例如需采取的运动方式、运动强度及时间等并无论述［24］。该病的治疗方案主要包括保守治疗和外科手术两大类。保守治疗包括人工淋巴疏通、使用多层低张力绷带缠绕、佩戴弹力袖带、间歇气压泵治疗、激光治疗以及运动锻炼等多种方法，而外科手术则主要分为淋巴管重建术和切除性手术［7］。尽管如此，这些治疗手段的疗效有限且难以长期维持。中医以“早期干预、长期维持、个体化治疗”为治则，从整体和局部出发，在减轻水肿症状，保护患肢功能，稳固治疗效果，延缓甚至逆转病程发展方面具有一定的优势［25］。选用何种中医外治法才能更好地提高临床疗效是临床关注的问题之一。患者患肢臂围周径的测量直观有效，多数研究者将臂围周径的改变作为评价淋巴水肿的主要方法；而有效率可综合评估其疗效性。故本研究创新性地采用网状Meta分析的方法，将周径差值与总有效率作为评价指标，对不同干预措施进行间接比较并排序，以期为临床医生在选择针灸治疗方案时，提供更为精准与确凿的循证医学依据。
本研究涉及常规治疗、普通针刺、温针、毫火针、西药、针刺+艾条、常规+腹针、常规+温针、常规+针刺、常规+关刺、常规+力动针共11种不同的干预措施。经分析，总有效率最佳的前6种措施为毫火针、普通针刺、常规+力动针、温针、常规+温针、针刺+艾条；改善患-健侧周径差值最佳的前3种措施为常规+腹针、毫火针、常规+温针。虽然结果显示，不同治疗措施在以上两个结局指标中的SUCRA值与概率排序并不完全相同，但是“毫火针”“常规+温针”均位居前列。这两种疗法可通过将针具进行加热后作用于腧穴或病变部位，兼具刺激作用和温热作用，可有效促进穴位周围血液和淋巴循环，起到温经通络止痛、行气活血消肿的作用，充分体现出了中医学“温通”的原则。毫火针、温针通过借“火”之温通之力，激发并疏通人体经络之气，以助气血运营推动，温阳化气行水，温经通络止痛。根据本研究的排序结果，可以合理地推断，在未来本病的临床治疗中，结合应用“毫火针”“温针”等温热性质的针法，能够取得更好的治疗效果。此外，建议进一步开展多中心、大样本、随机对照临床试验，以深入探究不同针灸治疗的疗效与机制，同时进一步验证本研究结果。本研究存在一定的局限性：一是本研究纳入文献数量相对有限，且缺乏高质量的研究，其中关于具体的分配隐藏方案大多未明确阐述，因此可能导致一定的偏倚风险，进而对整体研究的准确度与可信度产生不利影响；二是研究中随访工作普遍不充分，无法对治疗结束后的疗效持久性进行评估分析；三为所纳入相关研究在治疗选穴上，大多依据个人经验，缺乏相关治疗取穴处方的规范。本研究应进一步进行该病相关针灸处方发掘，以助其处方体系建立的规范合理。最后，在相关的基础研究中应结合现代生物学技术和方法，深入探索针刺治疗肿瘤及其并发症的机制，为针灸在肿瘤及其并发症的治疗、运用和研究奠定基础。
参考文献略
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