人乳头瘤病毒相关宫颈腺癌与非人乳头瘤相关宫颈腺癌的临床病理特征比较及预后研究
宫颈腺癌是宫颈癌中除宫颈鳞癌外最主要的病理类型，约占所有宫颈癌的25%［1-2］。研究表明，人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）在近100%的宫颈鳞癌中存在，证实HPV是该肿瘤的致癌驱动因素［3］。宫颈腺癌中大部分由HPV感染引起，仅10%~15%与HPV感染无关［4］。在发达国家，随着宫颈癌筛查和HPV疫苗的接种，鳞癌发病率逐年下降，腺癌发病率明显上升［5］。2018年国际子宫颈腺癌标准和分类对宫颈腺癌提出新的分类方法，分为HPV相关宫颈腺癌（HPV-associated adenocarcinoma，HPVA）和非HPV相关宫颈腺癌（HPV-independent adenocarcinoma，HPVI）［6］。HPVI的发病率明显低于HPVA，但其临床症状不明显，病灶常位于宫颈管上方，靠近子宫下段［7-8］，检查不易被发现，导致漏诊或误诊，发现时分期较晚，发病年龄较大，有较强的侵袭性，所以有较高的复发转移率及病死率，更需引起重视。然而，由于HPVI发病率低，目前基于新分类的宫颈腺癌的临床特征及预后的数据有限。本研究旨在比较HPVA与HPVI的临床病理特征及预后影响因素，旨在为临床提供参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2017年1月—2021年9月山西省肿瘤医院妇瘤科诊治的宫颈腺癌病例227例，其中HPVI 47例（20.7%，HPVI组），HPVA 180例（79.3%，HPVA组）。纳入标准：（1）原发于宫颈的宫颈浸润性腺癌；（2）入本院接受手术治疗，如广泛性全子宫切除术、全子宫切除术；（3）经术后病理明确为单一病理类型的宫颈腺癌；（4）切片由2名及以上高年资病理医师按照国际子宫颈腺癌标准与分类（International Endocervical Adenocarcinoma Criteria and Classification，IECC）进行分类，病例按照2018年国际妇产科联盟（The International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期重新分期。排除标准：（1）病例及随访信息资料不全；（2）未行子宫全切术，仅通过细胞学检查、活检或锥切术提示腺癌；（3）术前已行新辅助治疗；（4）合并其他部位恶性肿瘤；（5）于外院接受手术治疗；（6）宫颈原位癌。本研究方案获得山西省肿瘤医院伦理委员会批准（KY2023134）。
1.2 方法
收集两组病例的临床资料：包括年龄、BMI、症状、FIGO分期等；病理资料：包括宫颈细胞学检查、肿瘤最大径、宫颈浸润深度、脉管内癌栓、神经侵犯、宫体受侵、卵巢转移、淋巴结转移等。
1.3 随访信息
所有患者通过电话、门诊或电子病案信息系统进行随访，每3个月1次。随访时间自手术当日起，截至2023-09-30。总生存时间（OS）指自手术之日起，至终点事件（死亡）或最后一次随访之间的时间长度。无进展生存期（PFS）指患者施行手术当日起至终点事件（第一次进展或者复发）或最后一次随访之间的时间长度。
1.4 统计学方法
采用SPSS 27.0软件进行统计学分析，非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用非参数检验；计数资料的分析采用χ2检验。采用Kaplan-Meier方法和Log-rank检验进行单因素生存分析，Cox回归分析进行多因素分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 HPVA组和HPVI组临床病理特征比较
227例患者的发病年龄为26~72岁（中位年龄47岁），肿瘤最大径为0.1~7.5 cm（中位数3 cm），FIGO Ⅰ期151例，Ⅱ期28例，Ⅲ期43例，Ⅳ期5例。HPVI组发病年龄、肿瘤最大径、FIGO分期、宫颈浸润深度、脉管内癌栓、神经侵犯、淋巴结转移、宫体受侵、卵巢转移与HPVA组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。HPVI组和HPVA组症状、BMI、宫颈细胞学检查比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
2.2 宫颈腺癌术后总生存和复发情况
随访时间为4~66个月，中位随访时间为47个月，平均随访时间为43.5个月。HPVI组复发转移率为34.0%（16/47），高于HPVA组的15.6%（28/180），差异有统计学意义（χ2=8.151，P=0.004）。HPVI组死亡率为31.9%（15/47），高于HPVA组的14.4%（26/180），差异有统计学意义（χ2=7.686，P=0.006）。
2.3 预后影响因素分析
将所有宫颈腺癌患者分为复发组（n=44）与未复发组（n=183）、死亡组（n=41）与生存组（n=186）。复发组与未复发组、死亡组与生存组发病年龄≥50岁、肿瘤最大径≥4 cm、HPVI、FIGO分期Ⅱ~Ⅳ期、宫颈浸润深度≥1/2、脉管、神经、淋巴结侵犯、宫体受侵、卵巢转移比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组症状、BMI、宫颈细胞学检查比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
对上述有统计学差异的临床病理因素变量进行单因素Kaplan-Meier生存分析，Log-rank检验结果显示，发病年龄≥50岁、肿瘤最大径≥4 cm、HPVI、FIGO分期Ⅱ~Ⅳ期、宫颈浸润深度≥1/2、脉管、神经、淋巴结侵犯、宫体受侵、卵巢转移等与宫颈腺癌患者短PFS和OS有关（P<0.05）。
将Log-rank检验有统计学意义的结果纳入多因素Cox回归分析，结果显示，年龄、肿瘤最大径、病理类型、脉管内癌栓、神经侵犯是影响宫颈腺癌PFS的独立预后因素（P<0.05），年龄、肿瘤最大径、病理类型、FIGO分期、脉管内癌栓、神经侵犯是影响宫颈腺癌OS的独立预后因素（P<0.05）。
3 讨论
与宫颈鳞癌为同质性疾病不同，宫颈腺癌是一组具有不同形态和预后的异质性肿瘤，所以预后更差［9-10］。因此，国际子宫颈腺癌标准和分类将宫颈腺癌分为HPVA与HPVI，将病因和生物学行为纳入分类依据中，通过形态学区分2个类别，具有良好的可重复性，可以更准确地诊断宫颈腺癌并且评估其预后［11-13］。近年来，HPVI发病率有所增加［14］，由10%上升至约15%，但发病原因暂不明确。STOLNICU等［15］认为性伴侣个数多、初次性生活年龄小、性伴侣性行为混乱、吸烟、口服避孕药使用10年以上、激素替代治疗和肥胖等为宫颈腺癌高危因素，与宫颈鳞状细胞癌相似。宫颈腺癌的平均发病年龄为50岁，常伴有阴道出血［15］，本研究结果与之相似，平均年龄为47.8岁，阴道出血为首发症状的占比为44.1%，阴道排液的仅占9.3%。冯婷等［16］的研究对40例宫颈腺癌进行回顾性分析，有15例患者就诊时无自觉症状，仅表现为阴道不规则流液。张婧等［17］的研究发现宫颈细胞学检查对宫颈腺癌的漏诊率为21.88%。CASTILLO等［18］的研究中也显示宫颈腺癌中宫颈细胞学检查的假阴性率高于鳞状细胞癌（52%与16%，P=0.006）。本研究发现宫颈细胞学检查结果为阴性的占宫颈腺癌总数的30%，充分表明宫颈细胞学检查对宫颈腺癌的诊断阳性率较低。一项研究中发现宫颈腺癌的卵巢转移率为1.29%~10%［19］，本研究中为4.5%，支持这一结果。
STOLNICU等［12］发现HPVI患者更年老、病灶更大、超过50%的病例诊断为FIGO分期Ⅱ期及以上，更容易有脉管、神经、淋巴结侵犯。SHI等［20］的研究也得出类似的结果。本研究对HPVI与HPVA的临床病理特征及预后进行比较，结果显示，与HPVA相比，HPVI患者发病年龄较大（中位年龄50.5岁与46.0岁）、肿瘤体积较大（中位最大径3.5 cm与3.0 cm）、FIGO分期Ⅱ期及以上更多（53.2%与28.3%）、更多侵犯宫颈1/2及以上（72.3%与53.3%），肿瘤更易累及淋巴结（34%与15%）、脉管（61.7%与76.1%）、神经（10.6%与2.8%）、宫体（19.1%与7.8%）、卵巢（10.6%与2.8%），预后较差等。STOLNICU等［12］的国际多中心研究结果与HODGSON等［13］的小样本研究结果一致，认为HPVI有更差的预后，其复发率及疾病死亡率明显高于HPVA。本研究结果显示，HPVI较HPVA总生存差、易复发等，与上述结果一致。既往研究考虑宫颈腺癌预后的独立影响因素包括分期、组织分化程度、肿瘤体积大小、宫颈间质侵犯深度、淋巴结、脉管及神经是否累及等［17，21-22］，另有研究发现影响宫颈腺癌PFS及OS的因素为FIGO分期、肿瘤直径、分化程度等［23］。本研究单因素生存分析表明影响宫颈腺癌OS和PFS的因素包括发病年龄、肿瘤最大径、HPV相关与否、FIGO分期、宫颈浸润深度、脉管内癌栓、神经侵犯、淋巴结转移等，与上述研究结果相似。
宫颈腺癌是宫颈癌的第二大类型，上升趋势明显。患者早期无明显不适症状，妇科检查可窥及宫颈表面尚可，无明显糟脆组织及肿块，但宫颈管内已有实质性病变，未能早期及时发现。疾病发展到一定阶段会有阴道流血、阴道排液等，与鳞状细胞癌无明显差异，症状不典型［24］。妇科检查可及宫颈肥大、宫颈赘生物、宫颈占位或宫颈柱状上皮外移等［25］。与宫颈鳞状上皮病变相比，宫颈液基细胞学检查对宫颈腺上皮病变的检出率较低，是因为腺上皮病变通常位于颈管内，位置较深，在进行宫颈细胞学检查取样时，若仅采集宫颈表面的细胞进行检查，容易漏诊［21］。且较多医师对少见疾病的认识欠缺，妇科检查时未能及时发现，不能早期诊治，因此发病率逐年上升。该疾病临床特征隐匿，发现时分期较晚，进展较快，恶性程度高，特别是HPVI较HPVA有宫体、卵巢等更多部位的侵犯率及转移率。
4 小结
宫颈腺癌位置隐匿、病灶较深，早期无明显症状，不易早期发现，妇科医生要谨慎关注宫颈腺上皮病变，嘱患者定期进行宫颈癌筛查，宫颈细胞学检查取样时尽量伸进颈管内。若患者有阴道出血、阴道排液等，行妇科检查时仔细辨别宫颈是否桶状增粗、肥大、组织糟脆、质地硬等，必要时可进行阴道镜活检、宫颈管搔刮及锥切明确宫颈情况，排除宫颈病变。本研究样本量相对较小；且国内外对HPVI的研究较少，可参考的文献也有限，仍需更多大样本、多中心的研究进一步探讨HPVI与HPVA的特征，以及宫颈腺癌灵敏度、特异度更高的筛查方法，加强对宫颈腺癌的重视，做到更早、更准确地诊断，改善宫颈腺癌患者的预后。
参考文献略
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