血压变异性和系统性免疫炎症指数与脑小血管病患者发生颅内动脉负性重塑的相关性研究
脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是一种常见但易被患者忽视的脑血管疾病，约20%的卒中是由CSVD引起［1］。颅内动脉负性重塑是指颅内大动脉由于各种原因向内收缩，导致管壁面积减少的现象［2］。负性重塑可通过斑块形成或内膜增生加重管腔狭窄，常可以在新发动脉粥样硬化病变中观察到负性重塑现象［3］，其被认为是动脉粥样硬化可能的前兆［4］。
有研究表明，血压变异性（blood pressure variability，BPV）是独立于高血压之外的另一种重要心脑血管危险因素［5］。BPV升高会增加脑血管疾病如脑卒中、痴呆和认知能力下降的风险［6-7］。除此之外，较高的BPV会导致弥漫性动脉粥样硬化进展，表现为左心室质量指数或颈动脉内膜中层厚度升高［6，8］。系统性免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）是基于血常规指标的一种新型指数，可反映机体炎症状态，这一简单而廉价的指数已得到广泛研究，并已被证明可预测许多心脑血管和肿瘤疾病的预后［9-10］。
颅内大、小血管在结构上相连，受到同样的血流动力学的影响，具有相同的危险因素，CSVD患者合并颅内大动脉粥样硬化以及颅内动脉重塑的情况较为常见［11］。颅内大动脉负性重塑引起血管狭窄，常会伴随更高的CSVD影像学总负荷，导致不良的CSVD预后［12］。因此，预测颅内动脉负性重塑的发生，对于评估CSVD患者的预后具有重要价值。本研究拟探讨BPV和SII与CSVD患者发生颅内动脉负性重塑的相关性，并构建相应的预测模型，为临床医师预防CSVD患者发生不良预后提供参考依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
筛选2022年9月—2024年3月收治于郑州大学第二附属医院神经内科的CSVD患者110例为研究对象。
纳入标准：（1）符合《中国脑小血管病诊治专家共识2021》［13］中的相关诊断标准；（2）可以入院进行磁共振成像（MRI）及磁共振血管造影（MRA）影像学检查；（3）24 h动态血压监测记录有效；（4）对本研究知情同意。
排除标准：（1）临床基线及影像学资料不完整；（2）急性心脑血管疾病患者，如急性缺血性脑卒中、脑出血、蛛网膜下腔出血、心肌梗死等；（3）患有其他可导致脑白质高信号的疾病，如代谢性脑病等；（4）有发热、感染等急性炎症反应的患者；（5）合并其他严重的器质性疾病。
本研究经郑州大学第二附属医院医学伦理委员会审核批准（伦理批件号：2024094）。
1.2 研究方法
1.2.1 一般资料收集：收集患者资料包括性别、年龄、吸烟史（定义为吸烟>10支/d，累计1年以上）、饮酒史（定义为摄入酒精含量>50 g/d，累计1年以上）、高血压史、糖尿病史、高脂血症史、空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、中性粒细胞计数（neutrophil，Neu）、血小板计数（platelet，PLT）、淋巴细胞计数（lymphocytes，Lym），计算SII（SII=Neu×PLT/Lym）。
1.2.2 血压相关指标收集：患者携带本院便携式血压仪行24 h动态监测血压，主要监测指标为24 h平均收缩压（24 h systolic blood pressure，24 hSBP）、24 h平均舒张压（24 h diastolic blood pressure，24 hDBP）、24 h收缩压标准差（24 h systolic blood pressure standard deviation，24 hSSD）、24 h收缩压变异系数（24 h systolic blood pressure coefficient of variation，24 hSCV）、24 h舒张压标准差（24 h diastolic blood pressure standard deviation，24 hDSD）、24 h舒张压变异系数（24 h diastolic blood pressure coefficient of variation，24 hDCV）。变异系数=标准差/均值。
1.2.3 影像学检查：本研究使用德国西门子3.0 T MRI扫描仪获取原始数据，所用序列包括时间飞跃法血管影造（time of flight magnetic resonance angiography，TOF-MRA）、弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）、T2加权成像（T2 weighted imaging，T2WI）、磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）、T1加权成像（T1 weighted imaging，T1WI）及FLAIR。
1.2.4 颅内动脉直径的测量及动脉重塑的评分：将入组患者的TOF-MRA序列原始数据（DICOM格式）导入医学图像处理软件3D Slicer 5.6.1，使用Segment Editor模块进行颅内动脉的三维重建及配准，所有重建操作由同一专业人员完成，以确保血管在3D Slicer软件的三维重建的一致性。测量基底动脉脑桥段、双侧颈内动脉颅内段、大脑前动脉A1段、大脑中动脉M1段、大脑后动脉P1段、椎动脉V4段共11条动脉最大的动脉直径，对于在原始TOF-MRA序列中未显影的动脉，定义其直径为0。脑动脉重塑（brain arterial remodeling，BAR）评分计算方法为：上述11条动脉直径总和除以11，代表颅内动脉重塑的程度［14］。计算BAR评分的平均值和标准差并进行标准化，以评估颅内动脉重塑。BAR评分<-1倍标准差的患者被定义为颅内动脉负性重塑个体；BAR评分≥-1倍标准差的患者被定义为颅内动脉非负性重塑个体［14-15］。
1.3 统计学方法
根据相关文献，样本量通常为纳入多因素Logistic回归分析中的自变量个数5、10倍或20倍［16］。本试验共19个自变量，考虑到只有部分自变量会最终纳入多因素Logistic回归分析，且可能会有20%失访，粗算样本量n=19×5×1.2=114。故本试验纳入110例样本。采用SPSS 26.0软件进行数据分析，以（x±s）表示正态分布的计量资料，两组比较采用两独立样本t检验；以M（P25，P75）表示非正态分布的计量资料，两组比较采用Mann-Whitney U检验；以相对数表示计数资料，两组比较采用χ2检验。对可能影响颅内动脉负性重塑的因素进行多因素Logistic回归分析。应用受试者工作特征（ROC）曲线评价各指标对CSVD患者发生颅内动脉负性重塑的预测价值，并计算ROC曲线下面积（AUC）。采用R 4.2.0软件包，构建列线图预测模型，同时做内部验证，并进行Hosmer-Lemeshow拟合优度检验，综合评价模型预测准确性，最后用决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）评价模型的临床价值。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料
本研究共纳入110例符合纳入标准的患者，颅内总动脉平均直径为（3.05±0.36）mm。根据影像学检查及BAR评分将患者分为颅内动脉负性重塑17例、颅内动脉非负性重塑93例。本研究共纳入4种CSVD影像学特征：腔隙性脑梗死、脑白质高信号、扩大的血管周围间隙和脑微出血。其中颅内动脉负性重塑组：腔隙性脑梗死6例，脑白质高信号8例，扩大的血管周围间隙10例，脑微出血1例。颅内动脉非负性重塑组：腔隙性脑梗死32例，脑白质高信号24例，扩大的血管周围间隙54例，脑微出血5例。
2.2 两组临床资料比较
颅内动脉负性重塑组与颅内动脉非负性重塑组患者年龄、性别、糖尿病史、高脂血症史、饮酒史、吸烟史、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、Hcy、24 hSBP、24 hDBP、24 hDSD、24 hDCV比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。颅内动脉负性重塑组患者高血压史比例、SII、24 hSSD、24 hSCV高于颅内动脉非负性重塑组，差异均有统计学意义（P<0.05）。
2.3 多因素Logistic回归分析
以是否发生颅内动脉负性重塑（赋值：是=1，否=0）为因变量，以高血压史（赋值：是=1，否=0）、SII（赋值：实测值）、24 hSSD（赋值：实测值）、24 hSCV（赋值：实测值）为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示，合并高血压史、SII升高、24 hSSD升高是CSVD患者发生颅内动脉负性重塑的危险因素（P<0.05）。
2.4 SII、24 hSSD预测CSVD患者发生颅内动脉负性重塑的ROC曲线
SII预测CSVD患者发生颅内动脉负性重塑的AUC为0.797（95%CI=0.670~0.924，P<0.001），最佳截断值为472.63×109/L，灵敏度为76.5%，特异度为77.4%；24 hSSD预测CSVD患者发生颅内动脉负性重塑的AUC为0.933（95%CI=0.885~0.980，P<0.001），最佳截断值为13.24，灵敏度为94.1%，特异度为84.9%。
2.5 CSVD患者发生颅内动脉负性重塑的列线图预测模型的建立及临床价值评价
基于SII、24 hSSD建立CSVD患者发生颅内动脉负性重塑的列线图预测模型，对其进行内部验证，并进行Hosmer-Lemeshow拟合优度检验，P=0.927 4，提示预测值与真实值间无显著差异。DCA结果提示使用该模型有很好的临床实用性，可以使受试者获益。
3 讨论
CSVD是一种慢性全球性脑血管疾病，主要涉及颅内的小血管，随着磁共振成像的发展，检出率也逐渐提高［17］。颅内动脉重塑是指颅内动脉对生理和病理刺激的适应性反应，可发生内向收缩或外向扩张［18］。相较于颅内动脉正性重塑，颅内动脉负性重塑常会促进动脉粥样硬化形成，加重动脉狭窄［3］。有研究结果表明，颅内动脉负性重塑与CSVD之间有密切关系，CSVD组织病理学常能观察到颅内动脉管腔缩窄，管壁增厚的负性重塑现象［19］。可能的原因是，颅内大、小血管在结构上相连接，当颅内大动脉发生负性重塑时会影响下游脑小血管的血流动力学，进而导致CSVD影像学高负荷［11-12］。具体到CSVD的不同影像学分型，颅内动脉负性重塑和腔隙性脑梗死的严重程度、脑白质高信号的分级、扩大的血管周围间隙等级评分均呈正相关［20］。可能的机制为颅内动脉负性重塑与CSVD具有相同的危险因素，如糖类和脂质的代谢紊乱综合征［21］。因此及早干预颅内动脉负性重塑有一定的临床意义。
本研究以CSVD患者为研究对象，应用3D-slicer软件对TOF-MRA原始序列进行三维重建，测量了脑内包括前后循环在内的11条颅内动脉最大直径，计算得出BAR评分。该评分可以较为全面地反映颅内动脉整体重塑情况。然而，既往的研究只研究单一动脉，且对重塑率的定义局限于斑块处管周面积，只能反映局部血管重塑情况［22-23］。
3D-slicer软件可通过各种成像技术直接可视化患者的解剖结构，通过对TOF-MRA原始序列进行三维重建，测量出的直径较为准确、可靠［24］。还有一些较为先进的方法如高分辨率核磁及血管内超声可以对管腔内部斑块情况进行显示，但这些颅内大血管的局部粥样硬化斑块并不能体现全脑血管的整体重塑情况，通常情况下应用于介入操作的术前评估［25］。且这些影像学检查费用高，综合评估血管状况过程繁琐，使用基于入院血常规的炎症指数SII和BPV指标24 hSSD预测和评价颅内动脉重塑更为经济方便。
颅内动脉壁由3层膜组成：内、中、外膜。内膜与中膜被内弹性膜隔开，内弹性膜含有较多的血管平滑肌细胞和巨噬细胞，是参与动脉重塑的主要成分［26］。负性重塑主要受两个因素的影响；血流动力学和炎症反应。血流动力学改变影响血管张力，吸引炎症细胞，导致血管重塑［27］。巨噬细胞活化增加、炎症细胞浸润和平滑肌细胞表型改变可发生在重塑前期［28］，导致更多的动脉粥样硬化斑块形成，而无论局部的粥样硬化斑块是内向还是外向生长，整段血管整体上是内向收缩的趋势。可能的原因是：局部斑块引起血流量降低，导致血管剪切力下降，为调节剪切力平衡，血管反馈性向内收缩，从而形成血管负性重塑［23］。
既往研究表明，BPV升高会导致血管僵硬受损和血管损伤，是颈动脉粥样硬化和僵硬度的重要指标，而与平均血压无关［29］。较大范围的血压波动会增加血管内压力，导致血流速率的增加，会引起促氧化过程的持续激活，增加还原型辅酶Ⅰ（NADH）氧化酶活性和各种刺激黏附分子表达［30］，而氧化应激即可通过相应的信号通路促进动脉平滑肌细胞重塑［31］。较高的BPV还会通过血管紧张素Ⅱ系统介导的慢性炎症引起与血管平滑肌细胞增殖和细胞外基质沉积相关的小动脉硬化改变，导致管腔狭窄和闭塞即负性重塑的出现［32］。同时有研究表明，高血压患者的血管剪切应力增加，会吸引更多炎症细胞，同时常伴随更高的血管紧张素Ⅱ、内皮素-1产生，从而导致血管内向重塑［27］。
中性粒细胞/淋巴细胞比值（eutrophil/lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴细胞比（platelet/lymphocyte ratio，PLR）是目前公认的炎性标志物，可作为评估心脑血管疾病病情发展的重要指标［33］。中性粒细胞通常与急性炎症反应相关，淋巴细胞与免疫系统相关，血小板通过分泌促炎细胞因子参与动脉粥样硬化过程的开始和进展［34］，有研究提示，高NLR更容易发生肠系膜上动脉血管重塑［35］。颈动脉狭窄程度也与NLR、PLR之间存在显著相关性［34］，SII是由中性粒细胞、淋巴细胞及血小板组成的一种全新的、能反映机体炎症状态的生物标志物，较NLR和PLR更为灵敏［36］。SII也已被证实与颈动脉重塑严重程度独立相关［37］。炎症和血流动力学在引起血管重塑方面的机制是相互影响、彼此联系的［38］。本研究基于SII、24 hSSD建立CSVD患者发生颅内动脉负性重塑的列线图预测模型，有较好的临床预测价值。
本研究有一定的局限性：首先，本研究仅局限于单个研究中心，结论相对来说比较片面。其次，本研究两组样本量偏差过大，不可避免会产生一定的偏倚。最后，24 h动态血压监测时间较短，测量结果可能存在系统误差。
综上所述，SII、24 hSSD与CSVD患者发生颅内动脉负性重塑联系密切，SII和24 hSSD是CSVD患者发生颅内动脉负性重塑的独立危险因素，SII和24 hSSD对CSVD患者发生颅内动脉负性重塑有较好的预测价值。CSVD患者发生颅内动脉重塑常导致CSVD患者影像学高负荷和不良预后，因此早期干预SII和24 hSSD等可能的危险因素，能够极大降低CSVD患者的不良结局发生，对CSVD患者的预后具有积极意义。
参考文献略
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