40岁及以上人群同型半胱氨酸与脑卒中的关系研究
研究显示，同型半胱氨酸（Hcy）水平与一些血管健康问题之间存在一定的关联，如与冠状动脉疾病、外周动脉疾病及脑卒中之间存在紧密联系［1］，尤其是近几年多项Meta分析及队列研究同样指出高同型半胱氨酸血症（HHcy）与缺血性脑卒中的发病风险存在显著相关性，并提示HHcy患者通过降低血液Hcy水平可减少约9％的首次脑卒中发生率［2］。因此，通过加强对HHcy的早期识别与筛查来预防脑卒中的发生，是一个非常重要的策略 ［3］。然而，就目前河北地区而言，有关Hcy水平与脑卒中患病之间系统性的流行病学资料较少，增加了制订相应防控策略的难度。此外，关于评估HHcy与其他已知的脑卒中危险因素之间可能存在的相关作用，目前的研究及资料也相对匮乏。因此，本研究将基于大样本数据，重点探讨河北省40岁及以上人群Hcy与脑卒中的相关性，并进一步分析Hcy水平与其他因素的联合作用对脑卒中的影响，为河北省乃至更广泛地区制订精准、有效的脑卒中防控策略提供重要的科学依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
本研究在2018—2020年中国脑卒中筛查项目基础之上，采用两阶段整群抽样方法［4］：第一阶段，在河北省下辖9个市内随机抽取23个县（市、区）；第二阶段，采用随机抽样的方法，在抽中的县（市、区）中至少选择一个总人口数为4 000人以上的社区或乡镇作为筛查点，共抽取49个筛查点，全面调查每个筛查点内40岁及以上的常住居民（在当地居住满6个月及以上者）。将身高、体质量、性别、年龄、Hcy信息不完整者剔除，并删去重复筛查人群，保留最近1次筛查数据后，共有92 942例40岁及以上常住居民作为调查对象。本项目通过河北省疾病预防控制中心伦理委员会审核（IRBS2021-004）。所有调查对象已签署知情同意书。
1.2 研究方法
本研究由经过统一培训合格的社区卫生服务中心或乡镇卫生院医务人员负责执行，数据收集严格遵循国家卫生健康委脑卒中防治工程委员会专家组针对脑卒中高危人群筛查和干预项目专门制订的标准化调查问卷，整个流程分为两个阶段。第一阶段，医务人员通过面对面询问、测量、采集标本等方式进行现场问卷调查、体格检查和实验室检查。问卷调查内容包含受访者的基本情况、生活方式、家族史以及既往病史。在实验室检查中，Hcy检测使用特定蛋白分析仪（石家庄禾柏生物技术股份有限公司）进行检测。第二阶段，神经内科医师再对第一阶段筛查中发现的高风险群体以及具有脑卒中病史的居民做进一步调查。这一过程主要针对脑卒中具体类型、临床表现、确诊时间、疾病复发情况、伴随的慢性疾病史、当前采取的治疗方案以及任何可能潜在影响脑卒中发病风险的其他因素进行详细询问与记录。为了确保数据准确，对于有既往病史的调查对象，在现场筛查时必须携带二级以上医院的诊断报告。
1.3 相关诊断学标准及定义
（1）脑卒中：主要包括缺血性脑卒中（脑梗死）和出血性脑卒中（包括脑出血、蛛网膜下腔出血等）［5］。在本研究中，脑卒中包括两部分人群，一是通过筛查对象自报经第二阶段神经内科医师复核的既往脑卒中（出具二级以上医院诊断报告），二是由神经内科医师依据世界卫生组织（WHO）确立的诊断标准在第二阶段筛查中判定的新发脑卒中。本研究纳入的脑卒中类型包含缺血性脑卒中和出血性脑卒中，而短暂性脑缺血发作（TIA）的患者则不被计入此次脑卒中病例的统计范畴［5］。
（2）高血压：收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒张压≥90 mmHg，或具有高血压病史。
（3）血脂异常：三酰甘油≥2.26 mmol/L，和/或总胆固醇≥6.22 mmol/L，和/或低密度脂蛋白胆固醇≥4.14 mmol/L，和/或高密度脂蛋白胆固醇<1.04 mmol/L，或有既往病史。
（4）糖尿病：空腹血糖≥7 mmol/L，或具有糖尿病病史。
（5）心房颤动或瓣膜性心脏病：具有经专业医师诊断的心房颤动或瓣膜性心脏病病史，或心电图显示心房颤动。
（6）吸烟：每天吸烟≥1支，无论曾吸烟还是现在吸烟均归为吸烟。
（7）饮酒：有饮酒习惯但少量饮用，以及经常大量饮酒（白酒≥3次/周，≥100 mL/次）。
（8）肥胖：BMI≥28.0 kg/m2。
（9）缺乏运动：以每周运动不少于3次、每次中等强度及以上运动不少于30 min或从事中、重度体力劳动者视为经常有体育锻炼。其他情况则为缺乏运动。
（10）脑卒中家族史：父母及兄弟姐妹中至少1人曾患脑卒中。
（11）血Hcy≥15 µmol/L判定为高Hcy［6］。
1.4 统计学分析
采用SAS 9.2软件进行数据处理和统计学分析。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；对于有序变量，采用χ2线性趋势检验分析两变量的线性趋势。符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，组间比较采用成组t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验。采用非条件Logistic回归模型分析Hcy与各因素间的相乘和相加交互作用，并根据ANDERSSON等［7］制定的EXCEL表计算超额相对危险度（RERI）、归因百分比（AP）及协同作用指数（SI）。RERI和AP的95%CI不包含0且SI的95%CI不包含1时判断为交互作用具有统计学意义。双侧检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 基本情况
本研究共纳入92 942例调查对象，年龄为（58.1±10.7）岁；男性39 085人（42.05%），女性53 857人（57.95%）；城市居民28 043人（30.17%），农村居民64 899人（69.83%）；血Hcy水平为14.77（9.00，17.00）µmol/L。92 942例调查对象中，有4 196例脑卒中患者，脑卒中患病率为4.51%；有33 692例患者Hcy升高，高Hcy发生率为36.25%。
患脑卒中与未患脑卒中人群性别、年龄、BMI、地区、受教育程度、婚姻状况、高血压情况、血脂异常情况、糖尿病情况、心房颤动或瓣膜性心脏病情况及吸烟、饮酒、肥胖、缺乏运动和脑卒中家族史、高Hcy情况及Hcy水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。
2.2 不同Hcy水平人群脑卒中患病率分析
高Hcy水平人群脑卒中患病率高于正常Hcy水平人群，差异有统计学意义（P<0.05）；随着Hcy水平从Q1递增至Q4，脑卒中的患病率呈递增趋势（χ2趋势=367.310，P<0.05）。
2.3 不同年龄、性别、Hcy水平人群脑卒中患病率分析
2.3.1 年龄分层：年龄分层（40~59岁、≥60岁）分析结果显示，在两个年龄段中，高Hcy水平人群脑卒中患病率高于正常Hcy水平人群，差异有统计学意义（P<0.05）；随着Hcy水平从Q1递增至Q4，40~59岁、≥60岁人群脑卒中患病率均呈递增趋势，差异有统计学意义（40~59岁组：χ2趋势=109.213，P<0.05；≥60岁组：χ2趋势=75.653，P<0.05）。
2.3.2 性别分层：年龄分层分析结果显示，不同性别人群中高Hcy水平脑卒中患病率均高于正常Hcy水平，差异有统计学意义（P<0.05）；且随着Hcy水平从Q1递增至Q4，男性和女性人群脑卒中患病率均呈递增趋势，差异有统计学意义（男性：χ2趋势=197.115，P<0.05；女性：χ2趋势=117.406，P<0.05）。
2.4 Hcy水平与其他因素的交互作用
以是否发生脑卒中为因变量，以Hcy、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒为自变量，调整性别、年龄、BMI、地区、受教育程度、婚姻状况、高血压、血脂异常、糖尿病、心房颤动或瓣膜性心脏病、吸烟、饮酒、超重/肥胖、缺乏运动、脑卒中家族史因素，进行非条件Logistic回归分析，结果显示，高Hcy无高血压、正常Hcy高血压、高Hcy高血压是40岁及以上人群发生脑卒中的影响因素，进一步分析交互作用结果显示，高Hcy与高血压存在正向相加交互作用，使脑卒中发生风险额外增加41%（RERI=0.41），占总风险8%（AP=0.08），且高Hcy、高血压共存时发生脑卒中的风险为单独作用之和的1.12倍（SI=1.12）。
高Hcy无糖尿病、正常Hcy糖尿病、高Hcy糖尿病是40岁及以上人群发生脑卒中的影响因素（P<0.05）。研究未发现高Hcy与糖尿病。
高Hcy无吸烟、正常Hcy吸烟、高Hcy吸烟是40岁及以上人群发生脑卒中的影响因素（P<0.05），进一步分析交互作用结果显示，高Hcy与吸烟存在负向相加交互作用，共同作用下脑卒中发生风险降低30%（RERI=-0.30，AP=-0.25，SI=0.41）；此外，高Hcy和饮酒存在负向相乘交互作用（OR=0.77，95%CI=0.64~0.92，P=0.004）。
高Hcy无饮酒是40岁及以上人群发生脑卒中的影响因素（P<0.05）。
3 讨论
河北省≥40岁人群高Hcy患病率为36.25%，与沈阳［8］同年龄段人群（38.4%）调查结果接近。北京≥55岁人群患病率为57.20％［9］，浙江≥19岁人群患病率为31.69%［10］，上海≥60岁人群患病率为35.1%［11］，河北一项197例≥40岁人群的研究中高Hcy患病率为45.18%［12］。这些研究均提示中老年人群发生高Hcy风险较高，故应按时对中老年人群进行筛查，以降低相关疾病的发生风险。
本研究结果表明，高Hcy人群脑卒中患病率明显高于正常Hcy人群。进一步将Hcy水平以四分位数分组，结果显示，随着Hcy水平的逐渐升高，脑卒中的患病率呈现显著的递增趋势。按年龄和性别分层分析后，脑卒中患病率也均显著递增，这进一步支持了高Hcy与脑卒中患病风险之间的正相关关系。这与郭灶耿等［13］的研究结果一致。其潜在的发生机制可能包含以下几方面原因：（1）Hcy通过氧化应激引发内皮细胞的功能，这种功能障碍进而又促进了动脉粥样硬化的形成［14］。（2）Hcy可能作为刺激因素，促进血管平滑肌细胞的异常增殖，从而导致动脉粥样硬化改变［14］。（3）Hcy增强血小板的黏附与聚集能力，这一效应进一步加速了血栓的形成［15］。（4）硫代内酯型Hcy干扰脂肪代谢，加剧斑块形成［16-17］。
有研究表明Hcy水平升高与高血压、糖尿病等慢性病显著相关［18］，不良生活习惯如吸烟、饮酒也会导致Hcy水平升高［19］。高血压、糖尿病、吸烟、饮酒也是脑卒中的危险因素［20］。本研究针对高Hcy水平与这些危险因素的交互作用进行研究，发现高Hcy与高血压存在正向相加交互作用，使脑卒中风险额外增加41%，占总风险的8%，且两者同时存在时，发生脑卒中的风险是单独存在时风险之和的1.12倍。既往研究也指出高血压患者的Hcy水平增高与脑卒中风险增加有关［1，21］，这提示临床在预防和治疗脑卒中时，应充分考虑这两个因素的交互作用。对于同时患有高Hcy和高血压的患者，应采取更加积极的干预措施，如控制血压、改善生活方式、补充叶酸和B族维生素等营养素以降低Hcy水平［17］等。而高Hcy与吸烟存在负向交互作用，2个暴露因素同时存在时产生了拮抗作用，共同作用下脑卒中风险降低。但需要强调的是，这种降低的风险并不意味着可以忽视这2种因素单独存在时的危害，因为即使存在负向交互作用，高Hcy和吸烟仍然是脑卒中发病的重要风险因素。目前国内外未见高Hcy与糖尿病、吸烟、饮酒等因素之间协同作用的研究，因此，仍需进一步深入探索这一领域，以更全面地了解这些因素间的相互作用及其对脑卒中的影响。
本研究存在一定的局限性。首先，本研究仅针对河北省40岁及以上的特定人群，因此在将结果外推至整个河北省乃至更广泛群体时，应保持谨慎。其次作为横断面研究，本研究难以明确判断因果关系，因此不能确定高Hcy是脑卒中的前兆还是结果。此外研究未能区分脑卒中的不同类型，而不同类型脑卒中与高Hcy的关系可能存在差异。这些局限性为后续研究提供了重要方向。
综上所述，河北40岁及以上人群高Hcy患病率高，且随着Hcy水平升高，脑卒中患病率显著增加，这种关联在不同年龄和性别中均显著。高Hcy与高血压共存时脑卒中风险显著增加，而与吸烟共存时脑卒中风险降低。因此对于脑卒中高危人群应定期监测Hcy水平，并有针对性地控制血压、改善生活方式、补充叶酸和B族维生素等，以全面降低脑卒中的风险。
参考文献略
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