高脂血症-上applied therapeutics 10th

动脉粥样硬化的风险与血清胆固醇水平的升高直接相关。

胆固醇，特别是脂蛋白，在动脉粥样硬化的发病机制中起着核心作用。因此，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是干预的主要目标。美国国家胆固醇教育计划成人治疗专家组Ⅲ的指南将所有成年人的LDL-C “最佳” 水平设定为低于100毫克/分升。

病例13-1（问题1），

表13-6

2. 每一位新确诊的血脂异常患者都应按以下顺序评估四方面内容：（a）高胆固醇水平的继发性原因；（b）家族性疾病；（c）是否存在冠心病（CHD）及冠心病等危症；（d）冠心病危险因素。

病例13-1（问题2），

表13-2、13-3、13-6、

13-7

3. LDL-C目标值，以及启动治疗性生活方式改变（TLC）和药物治疗的阈值，是由临床动脉粥样硬化的存在情况、冠心病危险因素的数量，以及对冠心病10年发病风险的计算来决定的。

病例13-1（问题4、5），

病例13-2（问题1），

病例13-3（问题1），

图13-7，表13-4、

13-8、13-10

4. 所有患者都应进行充分的治疗性生活方式改变（TLC）尝试，但对于高危患者或家族性高胆固醇血症患者，应同时开始药物治疗。

病例13-1（问题6），

病例13-3（问题1），

表13-10、13-11

5. 在大多数情况下，他汀类药物是治疗高LDL-C的首选药物，因为它们能够大幅降低LDL-C水平，降低动脉粥样硬化疾病导致的发病率和死亡率，每日只需服用一次，使用方便，且副作用风险较低。

病例13-2（问题1），

病例13-3（问题1、2），

表13-3、13-12

6. 如果开具了他汀类药物或其他用于治疗高脂血症的药物处方，应推荐使用能使LDL-C降低至少30%至40%的剂量。对于冠心病或急性冠状动脉综合征患者，若其LDL-C的可选目标值低于70毫克/分升，且由于基线LDL-C水平较高而无法将LDL-C降至70毫克/分升以下时，建议使LDL-C至少降低50%。

病例13-2（问题4），

病例13-1（问题9）

7. 患有混合型血脂异常和代谢综合征的患者，还有一个需要评估的血脂参数，即非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C，或总胆固醇减去高密度脂蛋白胆固醇[HDL-C]）。非HDL-C的目标值应低于患者的LDL-C目标值加上30毫克/分升。

病例13-4（问题3），

表13-17、13-18

8. 对于严重血脂异常的患者、LDL-C目标值更低的高危个体，或存在多种血脂异常（如患有代谢综合征且有非HDL-C次要目标）的患者，通常需要联合药物治疗。

病例13-3（问题2-4），

病例13-4（问题8-12），

表13-12

9. 空腹甘油三酯（TG）大于500毫克/分升的患者发生急性胰腺炎的风险增加。对于这些患者，主要目标是通过饮食、运动、减轻体重，以及使用如烟酸、贝特类药物和ω-3脂肪酸等降甘油三酯药物来降低甘油三酯水平。

病例13-4（问题2、3、

6、8、9），病例13-6

（问题1），表13-16

10. 到目前为止，仅有有限的证据表明，在他汀类药物基础治疗上加用第二种或第三种药物，能进一步降低冠心病的发病风险。目前有几项临床试验正在进行，以解答这一问题。

病例13-2（问题2、6），

病例13-4（问题11、

12）

11. 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平低与冠心病发病风险增加相关。然而，目前缺乏来自临床试验的具体证据，证明升高HDL-C能降低冠心病风险。对于HDL-C水平低的患者，应鼓励他们进行运动并保持健康的体重。如果因LDL-C升高而开始药物治疗，可以考虑使用能显著升高HDL-C的药物。

病例13-1（问题8），

病例13-2（问题2），

病例13-4（问题8），

病例13-5（问题1），

表13-19

血脂异常（一种或多种血脂异常）会引发动脉粥样硬化，而动脉粥样硬化又会引发冠心病（CHD）和冠状动脉疾病（CAD）。成功管理血脂异常可以改变动脉粥样硬化的自然进程，降低冠心病以及其他形式的动脉粥样硬化的发生风险。这就是现代降低美国头号杀手（冠心病）发病率方法背后简单而深刻的理念。临床医生面临的挑战是要知道如何评估患者的冠心病风险，理解调节血脂的治疗方法，使治疗强度与患者的风险相匹配，并实施能够达到并维持治疗目标的治疗方案。本章的主要重点是提供应对这一挑战所需的信息。

脂质代谢与药物作用

应对这一挑战首先要了解脂质是如何形成、运输和利用的；这些过程是如何出错的；以及治疗方法是如何改变这些异常过程的。在这些过程的核心是胆固醇、甘油三酯（TG）和磷脂。在这三者中，胆固醇在动脉粥样硬化的发病机制中起着核心作用。胆固醇是一种天然存在的固醇，对生命至关重要。它是形成胆汁酸（吸收营养物质所必需）、合成类固醇激素（在体内起到重要的调节作用）以及形成细胞膜的前体分子。甘油三酯是脂肪组织中储存能量的重要来源。甘油三酯由三个脂肪酸分子与甘油酯化而成。磷脂是一类由脂肪酸、带负电荷的磷酸基团、含氮醇和甘油骨架形成的脂质。磷脂对于细胞功能以及通过形成脂蛋白的膜双层（稍后讨论）在循环中运输脂质至关重要，并且它们参与了动脉壁中脂蛋白的氧化过程，这一点将在后面讨论。

体内胆固醇的合成

细胞获取胆固醇有两种方式：通过细胞内合成或从体循环中摄取。在每个细胞内，胆固醇是通过一系列生化步骤合成的，其中许多步骤是由酶催化的（图13-1）。其合成过程中一个重要的早期步骤是将β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）转化为甲羟戊酸。这一步骤是由HMG-CoA还原酶催化的。迄今为止，为管理血脂异常而开发的最有效的治疗方法之一（即HMG-CoA还原酶抑制剂或他汀类药物）会干扰这种酶，从而减少细胞内胆固醇的合成。参与胆固醇生物合成的其他催化酶，包括HMG-CoA合酶和角鲨烯合酶，也曾是寻找降低胆固醇合成治疗方法的靶点，但到目前为止都没有成功。

细胞内的胆固醇以酯化形式储存。游离胆固醇通过乙酰辅酶A乙酰转移酶（ACAT）的作用转化为这种酯化形式。已经确定了两种形式的ACAT。ACAT1存在于许多组织中，包括炎症细胞，而ACAT2存在于肠黏膜细胞和肝细胞中。ACAT2是肠道对膳食胆固醇进行酯化和吸收所必需的。从理论上讲，抑制这种酶应该会减少膳食胆固醇的吸收、肝脏对胆固醇的分泌，甚至减少动脉壁中炎症细胞对循环胆固醇的摄取和储存。已经开发出了几种ACAT抑制剂。然而，这些抑制剂似乎并不能降低动脉粥样硬化的发生风险。1

脂蛋白

细胞获取胆固醇的第二种方式是从体循环中提取胆固醇。这种胆固醇的来源是肝脏，肝脏合成胆固醇并将其分泌到体循环中。由于胆固醇和其他脂肪物质不溶于水，在被分泌到血液的水性介质中之前，它们在肝细胞和肠道细胞（肠上皮细胞）中形成复合物（脂蛋白颗粒）。这些脂蛋白含有由胆固醇酯和甘油三酯组成的油性内脂质核心，以及由磷脂和未酯化胆固醇组成的外层亲水性外壳（图13-2）。外壳还至少含有一种蛋白质（载脂蛋白），它提供了与细胞表面受体相互作用的配体，充当各种酶的辅助因子，并增加了结构的完整性。由于存在中心脂质核心和外层蛋白质，这些颗粒被命名为脂蛋白。

在禁食（10-12小时）患者的血液中发现的三种主要脂蛋白是极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。2 这些颗粒在大小、组成和伴随的蛋白质方面各不相同（表13-1）。

极低密度脂蛋白

VLDL颗粒在肝脏中形成（图13-2）。它们通常占血液总胆固醇浓度的15%至20%，以及血液总甘油三酯浓度的大部分。这些颗粒中的胆固醇浓度大约是总甘油三酯浓度的五分之一；因此，如果已知总甘油三酯浓度，极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）水平可以通过将总甘油三酯除以5来估算。VLDL颗粒较大（因此限制了它们迁移进入动脉壁的能力），并且似乎在动脉粥样硬化的发病机制中只起很小的作用。

极低密度脂蛋白残粒

当VLDL颗粒流经毛细血管时，其中的一些甘油三酯成分会通过脂蛋白脂肪酶（LPL）的作用被去除。增强LPL活性的药物（即贝特类药物）会加速去脂化过程并降低血液中的甘油三酯水平。被去除的甘油三酯会转化为脂肪酸，并作为能量来源储存在脂肪组织中。随着甘油三酯被去除，VLDL颗粒逐渐变小，并且相对地富含更多胆固醇。通过这个过程形成的颗粒包括小的VLDL颗粒（称为残余VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）和低密度脂蛋白（LDL）（图13-2）。大约50%的残余VLDL和IDL颗粒通过肝脏表面的受体（称为LDL或B-E受体）从体循环中清除；另外50%则转化为LDL颗粒。VLDL残余颗粒存在于动脉壁中，尽管数量比LDL少。

低密度脂蛋白

LDL颗粒携带了血液中总胆固醇的60%至70%，对动脉粥样硬化的发展贡献最大。这就是为什么低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，即由LDL颗粒携带的胆固醇）是降胆固醇治疗的主要目标。大约一半的LDL颗粒由肝脏从体循环中清除；另一半可能被外周细胞摄取，或者沉积在冠状动脉、颈动脉和其他外周动脉的内膜间隙中，在这些地方可能会发生动脉粥样硬化。动脉粥样硬化发生的可能性与体循环中LDL-C的浓度以及这种浓度持续暴露的时间长度直接相关（男性和女性患冠心病的累积风险随着年龄增长而增加）。

高密度脂蛋白

HDL颗粒将胆固醇从外周细胞（即动脉壁中富含脂质的炎症细胞）转运回肝脏，这一过程被称为胆固醇逆向转运。3-5 与LDL-C相反，高HDL-C（由HDL颗粒携带的胆固醇）浓度是有益的，因为胆固醇正从血管组织中被清除，不会参与动脉粥样硬化的形成。在外周细胞中，三磷酸腺苷结合盒转运体A-1（ABCA-1）和三磷酸腺苷结合盒转运体G-1促进胆固醇和磷脂的流出。HDL颗粒获取这些胆固醇后，要么通过与肝细胞上的HDL受体（清道夫受体，SR-B1）相互作用直接将其转运到肝脏，要么通过胆固醇酯转运蛋白（CETP）的作用将其转移到循环中的残余VLDL和LDL颗粒中，以交换甘油三酯，使得HDL颗粒的胆固醇含量降低。如果发生后一种情况，胆固醇可以被送回肝脏以从循环中清除，或者再被运送回外周细胞（图13-3）。CETP缺乏的患者通常血浆中HDL-C浓度较高，且冠心病的发病率较低。目前正在开发和测试抑制这种蛋白质的药物。然而，最近的试验结果好坏参半，其有效性仍然存在疑问。6,7

HDL颗粒还可进一步细分。较小的HDL 3颗粒在从外周细胞和循环中的脂蛋白获取甘油三酯和胆固醇后，会转化为较大的HDL 2颗粒。相反，HDL 2颗粒通过肝脂肪酶的作用对甘油三酯进行脂解，从而转化为HDL 3颗粒。HDL颗粒从外周细胞获取的胆固醇通过卵磷脂-胆固醇酰基转移酶（LCAT）的作用转化为酯化形式。

非高密度脂蛋白胆固醇

非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C），通过从总胆固醇中减去HDL-C来计算，它提供了一种对所有潜在致动脉粥样硬化的含载脂蛋白B-100（后面会讨论）的脂蛋白所携带胆固醇的单一测量值，这些脂蛋白包括VLDL、VLDL残粒、IDL和LDL颗粒。如前所述，通常观察到的是LDL-C升高，但在大约30%的病例中，这些其他脂蛋白也会同时升高，仅评估LDL-C可能会低估患者的风险。在这些情况下，了解所有这些颗粒携带的胆固醇量是有帮助的。虽然载脂蛋白B-100可以直接测量，但测量non-HDL-C更实用、可靠且成本较低，并且与载脂蛋白B-100相关性良好。8 此外，在存在餐后高甘油三酯血症的情况下，LDL-C可能会被错误计算，而non-HDL-C在非空腹状态下测量是可靠的。

乳糜微粒

与将胆固醇从肝脏转运到外周细胞再转运回肝脏的脂蛋白（内源性系统）不同，乳糜微粒将来自饮食或在肠上皮细胞中合成的甘油三酯和胆固醇从肠道转运到肝脏（外源性系统）（图13-3，表13-1）。乳糜微粒是大的、富含甘油三酯的脂蛋白。当它们在前往肝脏的途中经过毛细血管床时，其中的一些甘油三酯成分会通过LPL的作用被去除，方式与从VLDL颗粒中去除甘油三酯类似。在极少数LPL缺乏的个体中，这种去除过程会出现问题，血液中的甘油三酯水平会变得非常高（例如，1000至5000毫克/分升）。

进食高脂餐后，乳糜微粒颗粒的数量（因此甘油三酯的浓度）会很高。然而，如果患者禁食10至12小时，乳糜微粒就有时间从血液中被清除。禁食期间测得的甘油三酯浓度反映的是由肝脏产生并由VLDL和其他残余颗粒携带的甘油三酯（除非患者患有罕见的乳糜微粒清除障碍）。这就是为什么在进行脂蛋白谱检测前要求患者禁食。富含乳糜微粒（在较小程度上也富含VLDL颗粒）的血液样本看起来浑浊；甘油三酯水平越高，样本就越浑浊。如果将高乳糜微粒血症患者的样本冷藏，乳糜微粒会浮到顶部形成一层泡沫状的白色层，而较小的VLDL则悬浮在下方。

载脂蛋白

每个脂蛋白颗粒的外表面都含有称为载脂蛋白的蛋白质（图13-3，表13-1）。这些蛋白质有三个功能：（a）为脂蛋白提供结构；（b）激活酶系统；（c）与细胞受体结合。2 即使在血液胆固醇水平看似正常的情况下，载脂蛋白的代谢异常也可能导致酶活性异常或胆固醇转运异常，并增加动脉粥样硬化的风险。因此，临床医生经常评估载脂蛋白的血液水平，以全面评估血脂异常的患者，特别是那些有早发冠心病家族史的患者。临床上最相关的五种载脂蛋白是A-I、A-II、B-100、C和E。

VLDL颗粒含有载脂蛋白B-100、E和C（图13-3）。B和E蛋白是肝细胞和外周细胞表面LDL受体（也称为B-E受体）的配体。通过这种连接，胆固醇可以通过吸收性内吞作用从循环中的脂蛋白转移到细胞内，并且细胞会摄取该颗粒。这些蛋白质的缺陷会降低它们与受体蛋白结合的能力。这会导致脂蛋白从体循环中的清除出现缺陷，并且循环中的胆固醇水平升高。

载脂蛋白C-II是LPL的辅助因子。通过激活LPL，载脂蛋白C-II刺激毛细血管床中脂蛋白颗粒的甘油三酯水解。载脂蛋白C-II的缺乏会导致甘油三酯代谢异常，最终导致高甘油三酯血症。载脂蛋白C-III已成为致动脉粥样硬化性血脂异常（如下所述）的一个标志物，因此也是动脉粥样硬化风险增加的一个指标。载脂蛋白C-III会下调LPL活性，并干扰肝脏对VLDL残余颗粒的摄取。这会导致小的VLDL残余颗粒浓度增加，这些颗粒能够穿透进入动脉壁并促进动脉粥样硬化的形成。此外，VLDL和LDL颗粒在体循环中长时间停留会导致形成小的、具有高度致动脉粥样硬化性的LDL颗粒（见本章后面的“致动脉粥样硬化性血脂异常”部分）。9

残余VLDL颗粒在去脂化过程中保留载脂蛋白B-100和E；LDL颗粒仅含有载脂蛋白B-100（图13-3）。每个VLDL、IDL和LDL颗粒都含有一个载脂蛋白B-100。因此，载脂蛋白B-100的血液浓度反映了循环中VLDL、VLDL残余、IDL和LDL颗粒的总数。脂蛋白颗粒数量增加（即载脂蛋白B-100浓度增加）是冠心病风险的一个强有力的预测指标。non-HDL-C与载脂蛋白B-100的比值可以估算这些致动脉粥样硬化颗粒中所含的胆固醇量。一些患者的载脂蛋白B-100水平较高（表明循环中致动脉粥样硬化颗粒的数量增加），即使他们的胆固醇水平在理想范围内。这些患者患动脉粥样硬化的风险增加。载脂蛋白B-100与LDL-C的比值大于1也表明存在小而致密的LDL颗粒，与较大的LDL颗粒相比，这些小而致密的LDL颗粒会带来更高的冠心病风险。载脂蛋白B-100正被考虑作为一个推荐的治疗靶点纳入下一个胆固醇指南中。

HDL颗粒含有载脂蛋白A-I、A-II和C。载脂蛋白A-I激活LCAT，LCAT催化HDL颗粒中游离胆固醇的酯化。载脂蛋白A-I的水平与冠心病风险的负相关性比载脂蛋白A-II的水平更强。仅含有A-I载脂蛋白的HDL颗粒（LpA-I）与同时含有A-I和A-II的HDL颗粒（LpA-I，A-II）相比，冠心病风险更低。10

低密度脂蛋白受体

外周细胞和肝细胞对胆固醇的摄取是通过循环中脂蛋白上的载脂蛋白B-100和E与细胞表面的LDL受体结合来实现的。细胞内胆固醇浓度低会刺激LDL受体的合成。10 相反，LDL受体可以被另一种被鉴定为前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）的蛋白质降解，人们认为PCSK9会影响细胞表面表达的LDL受体分子的数量。11 在细胞内，受体蛋白从线粒体（合成的地方）移动到细胞表面（移动到一个称为有被小窝的区域）。一旦到达这个位置，它就能够与含有载脂蛋白E或B-100的脂蛋白结合，这些脂蛋白包括VLDL、残余VLDL、IDL和LDL。由于残余VLDL和IDL颗粒同时含有B-100和E蛋白，它们对LDL受体的亲和力可能比仅含有B蛋白的LDL颗粒更高。此外，增加LDL受体合成的药物（如他汀类药物）可以增加VLDL残余颗粒和LDL颗粒从循环中的清除。这可以解释它们降低血清甘油三酯水平以及胆固醇水平的能力。这些脂蛋白结合后，会经历内吞作用并被溶酶体摄取，在溶酶体中它们被分解为基本物质供细胞使用。胆固醇被转移到细胞内的胆固醇池中。受体蛋白可能会回到细胞表面，在那里它可以与另一个循环中的载脂蛋白结合。

含E或B的脂蛋白。降低细胞内胆固醇浓度的药物（如胆汁酸树脂、依折麦布和他汀类药物）可使低密度脂蛋白（LDL）受体上调，从而增加从体循环中清除携带胆固醇的脂蛋白的能力。

## 脂质代谢异常

从上述关于脂质合成和转运的描述可以想象，实际上数百个步骤都可能出现故障并导致脂质紊乱。然而，仅能见到少数相对常见且重要的脂质紊乱情况。接下来描述的前两种情况，即多基因高胆固醇血症和致动脉粥样硬化性血脂异常，主要是基因和生活方式选择相互作用的结果；在此之后，将介绍几种突出但较为罕见的家族性脂质紊乱疾病。表13 - 2总结了最常见脂质紊乱疾病的特征。

### 多基因高胆固醇血症

多基因高胆固醇血症是最常见的血脂异常类型，在美国超过25%的人群中存在，它是由环境因素（如营养不良、久坐不动的生活方式）和遗传因素共同导致的（因此称为“多基因”）。这些患者饮食中的饱和脂肪酸会降低LDL受体活性，从而减少LDL颗粒从体循环中的清除。结果是，多基因高胆固醇血症患者的LDL - C（低密度脂蛋白胆固醇）有轻度到中度升高（通常在130 - 250毫克/分升范围内），但没有独特的体格检查发现。大约20%的病例有早发冠心病家族史。通过限制饮食中的饱和脂肪和胆固醇，以及使用降低LDL - C水平的药物（如他汀类药物、胆汁酸螯合剂、烟酸和依折麦布），可以有效治疗这些患者。

### 致动脉粥样硬化性血脂异常

在患有脂质紊乱的患者中，约25%存在致动脉粥样硬化性血脂异常。其特征是甘油三酯（TG）中度升高（150 - 500毫克/分升，表明极低密度脂蛋白[VLDL]残粒增多）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL - C）水平低（<40毫克/分升）和LDL - C水平中度升高（包括小而密的LDL颗粒、非HDL - C和载脂蛋白B - 100浓度增加）。这些患者最常见的情况是超重或肥胖，腰围增加，有高血压和胰岛素抵抗，表现为空腹血糖升高或空腹血糖受损，被认为患有代谢综合征。

中心性肥胖或患有糖尿病的患者，脂肪细胞中的脂肪酸向体循环的动员增加，这导致肝脏中TG合成增加以及富含TG的VLDL颗粒分泌增加。这些颗粒通常含有载脂蛋白C - Ⅲ，它会干扰脂蛋白脂肪酶（LPL）的作用，从而延缓VLDL颗粒中TG的脂解。这导致富含TG的VLDL残粒的形成。在胆固醇酯转运蛋白（CETP）的影响下，这些颗粒中的TG与HDL中的胆固醇酯进行交换，这意味着VLDL残粒富含胆固醇，而HDL颗粒失去胆固醇（并获得TG）（图13 - 3）。TG也从VLDL残粒与LDL颗粒中的胆固醇酯进行交换。因此，VLDL残粒变得更加富含胆固醇，而LDL富含TG。富含胆固醇的小VLDL残粒具有致动脉粥样硬化性。富含TG的LDL和HDL颗粒在肝脂肪酶的催化下进行脂解以去除TG，留下小的、胆固醇酯缺乏的LDL颗粒（称为小而密的LDL），这种颗粒具有高度致动脉粥样硬化性，并且由于肾脏丢失载脂蛋白A - Ⅰ而导致HDL - C减少。

通过减轻体重和增加体力活动，通常可以有效治疗致动脉粥样硬化性血脂异常患者。如果需要，增强清除残留VLDL和小而密LDL颗粒的药物（如他汀类药物）以及降低TG水平的药物（如烟酸或贝特类药物）对这些病例的治疗有效。

### 家族性高胆固醇血症

家族性高胆固醇血症（FH）是典型的清除缺陷型脂质紊乱疾病。这种常染色体显性遗传病与早发冠心病密切相关。在美国，该病的杂合子（每500人中就有1人）遗传了一个有缺陷的LDL受体基因。因此，这些人拥有的功能性LDL受体数量大约是正常人的一半，LDL - C水平是未患病患者的两倍（即LDL - C在250 - 450毫克/分升之间）。临床上，杂合子FH患者可能会在虹膜中沉积胆固醇，导致角膜弓。胆固醇也会沉积在肌腱中，特别是跟腱和手部的伸肌腱，在体格检查时可观察到肌腱黄色瘤。FH的临床诊断是通过记录非常高的LDL - C水平、早发冠心病事件的强烈家族史以及肌腱黄色瘤的存在来确定的。未经治疗的杂合子FH患者在30岁时发生心肌梗死（MI）的几率约为5%，50岁时为50%，60岁时为85%。未经治疗的男性杂合子的平均死亡年龄在50岁中期；未经治疗的女性杂合子的平均死亡年龄在60岁中期。

在美国，该病的纯合子（每100万人中有1人）从父母双方都遗传了有缺陷的LDL受体基因，通常LDL - C水平高于500毫克/分升。这种罕见的疾病会在10 - 20岁时导致冠心病。由于这些人已经失去了从循环中清除携带胆固醇的脂蛋白的能力，因此需要进行LDL单采（类似于肾衰竭患者的透析）来帮助清除这些致动脉粥样硬化颗粒。

家族性载脂蛋白B - 100缺陷症（FDB）是一种在临床上与杂合子FH无法区分的遗传性疾病。这些患者的LDL受体功能正常，但载脂蛋白B - 100有缺陷，这导致其与LDL受体的结合减少，以及LDL颗粒从体循环中的清除减少。与FH一样，LDL - C水平通常为250 - 450毫克/分升。据推测，杂合子FDB患者中的载脂蛋白E和一半的载脂蛋白B功能正常，为从体循环中清除这些脂蛋白提供了机制。FDB的临床诊断与FH一样，基于非常高的LDL - C水平、早发冠心病家族史和肌腱黄色瘤。明确诊断需要分子筛查技术。

### 家族性异常β脂蛋白血症

家族性异常β脂蛋白血症（也称为Ⅲ型高脂血症和残粒病）是由VLDL和乳糜微粒颗粒从体循环中清除不良引起的。载脂蛋白E对于这些颗粒的正常清除是必需的。它从每个亲本遗传为E2、E3或E4异构体。E2异构体对LDL受体的结合亲和力较低。因此，具有载脂蛋白E2/E2表型的个体，其VLDL残粒（可能还有乳糜微粒）颗粒从循环中的清除延迟，以及中间密度脂蛋白（IDL）向LDL颗粒的转化减少。然而，除非受到其他代谢问题（如糖尿病、甲状腺功能减退或肥胖）的触发，否则通常不会导致脂质紊乱。临床上，这些患者胆固醇高（由于VLDL残粒中胆固醇酯的富集）、TG高（通常在400 - 800毫克/分升范围内），且VLDL - C与TG的比值大于0.3。一些患者有掌纹黄色瘤（手掌和手指褶皱处的橙黄色变色）和结节性疹状黄色瘤（压力区域的小凸起病变，特别是肘部和膝盖）。通常有早发动脉粥样硬化性血管疾病的个人和家族史。如前所述，这些患者常患有糖尿病、高血压、肥胖和高尿酸血症。

### 前蛋白转化酶枯草溶菌素/可欣9型（PCSK9）

FH可由编码PCSK9的基因中的各种“功能获得性”突变引起。这些导致FH的突变频率尚不清楚。当PCSK9分泌到血浆中时，它会与细胞表面的LDL受体结合，导致内吞作用、细胞内降解、LDL受体数量减少和LDL - C升高（至约300毫克/分升）。针对PCSK9的药物正在开发中。

### 家族性混合性高脂血症

家族性混合性高脂血症（FCHL）是由脂蛋白生成增加引起的血脂异常的典型例子。原因尚不清楚，FCHL患者会过量产生含载脂蛋白B的颗粒、VLDL和LDL。许多患者的载脂蛋白B - 100水平升高。顾名思义，患有这种疾病的患者可能有高胆固醇血症（通常在250 - 350毫克/分升范围内）、高甘油三酯血症（通常在200 - 800毫克/分升之间）或两者兼有（通常HDL - C水平较低）。这些个体的一级亲属经常患有脂质紊乱。也常有早发冠心病家族史。FCHL患者通常超重、高血压，也可能患有糖尿病或高尿酸血症。对于胆固醇或TG水平升高、有早发冠心病家族史和血脂异常家族史的患者，可推测诊断为FCHL。

### 家族性高载脂蛋白β脂蛋白血症

家族性高载脂蛋白β脂蛋白血症是FCHL的一种变体。这种疾病的特征是在没有其他脂质异常的情况下，肝脏中载脂蛋白B的生成增加。这些患者的LDL - C和TG水平正常，有冠心病家族史。他们的载脂蛋白B - 100浓度通常大于125毫克/分升，表明携带胆固醇的脂蛋白颗粒数量增加。很可能FCHL和高载脂蛋白β脂蛋白血症是相关的疾病，都是由富含载脂蛋白B - 100的脂蛋白分泌过多引起的。

### 低α脂蛋白血症

HDL - C低（<40毫克/分升；低α脂蛋白血症）而TG水平不升高的情况相当罕见，但与冠心病风险增加有关。然而，尽管遗传因素无疑与之有关，但对于导致这种问题的确切分子缺陷知之甚少。最近，以低HDL - C、橙色扁桃体和肝脾肿大为特征的丹吉尔病，已被证明与负责外周细胞（即动脉壁中的炎症细胞）胆固醇外流的ABCA - 1转运体缺陷有关。肥胖、吸烟和缺乏运动等生活方式因素会加剧HDL - C低的遗传倾向。尽管如此，强有力的流行病学证据表明，高密度脂蛋白胆固醇（HDL - C）与冠心病（CHD）之间呈负相关关系，但缺乏临床试验证明使用药物单纯升高低水平的HDL - C会带来益处。已证实的是，对于HDL - C水平低的患者，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）可降低冠心病风险。预计将会有升高HDL - C的治疗方法问世，并可对其进行测试，以观察它们是否也能降低冠心病风险。

### 治疗血脂异常的理由

来自动物研究、基因研究、流行病学研究和临床试验的科学数据，都支持胆固醇、动脉粥样硬化和冠心病之间的关联。这些综合知识明确支持胆固醇在动脉粥样硬化发病机制中作为 “根本原因” 的关键作用。更重要的是，在临床试验中，无论通过药物、饮食还是手术方式降低血液胆固醇水平，特别是LDL - C水平，都始终与冠心病的减少相关。这就是为什么美国国家胆固醇教育计划成人治疗专家组Ⅲ（NCEP ATP III）指南将LDL - C确定为干预的主要目标。

然而，即使是最积极的降胆固醇方法也不能完全消除冠心病，这表明还有其他因素在起作用。接下来总结一些关于动脉粥样硬化发病机制的重要文献以及确立血液胆固醇与冠心病之间关联的临床试验。

### 动脉粥样硬化的发病机制

循环中的胆固醇在动脉粥样硬化的发病机制中起着核心作用。甚至 “动脉粥样硬化” 这个名称也体现了这一点（源于拉丁语“athero” [粥状] 和“sclerosis” [纤维状]）。动脉粥样硬化病变始于脂蛋白在内皮下的积聚和滞留（图13 - 4）。这似乎与循环中脂蛋白的水平、介导滞留的内皮下基质分子（如硫酸软骨素蛋白聚糖）以及高血压、吸烟、糖尿病、压力和遗传易感性等风险因素的刺激有关。一个重要的发现是，天然的LDL本身并不会导致动脉粥样硬化的发展；相反，LDL必须经过修饰（例如氧化）后才会成为引发动脉粥样硬化的一个因素。

脂蛋白在内皮下空间停留后不久，主要通过磷脂的氧化作用而被修饰。氧化的脂蛋白会刺激内皮细胞在管腔表面释放单核细胞黏附分子。它们会使循环中的单核细胞附着在完整的内皮表面，然后趋化因子会使这些单核细胞在内皮细胞之间挤入内膜（图13 - 4）。

因此，动脉粥样硬化是对滞留和修饰后的脂蛋白产生的一种炎症反应过程。一旦被募集，单核细胞就会转化为巨噬细胞，巨噬细胞开始摄取氧化的脂蛋白颗粒。这些被修饰的颗粒会被巨噬细胞表面的特殊清道夫受体或乙酰化LDL受体摄取。修饰后的脂蛋白作为另一种趋化因子吸引循环中的单核细胞，从而使更多来自体循环的单核细胞在内膜中停留。进一步摄取氧化脂蛋白也会抑制驻留巨噬细胞的移动性（阻止这些细胞从内膜中逸出）；巨噬细胞会变成一种细胞毒性物质（对内皮造成损伤）。随着修饰后的脂蛋白持续被巨噬细胞摄取，这些细胞会充满脂质，体积增大，最终变成泡沫细胞（图13 - 4、13 - 5）。

在这个过程的早期，围绕管腔的单细胞层（内皮）会功能失调。值得注意的是，这些细胞释放一氧化氮的功能受损，这会导致血管收缩和缺血症状。调节血液胆固醇水平和控制其他风险因素可以恢复内皮功能、一氧化氮的释放以及血管舒张反应。

泡沫细胞在内膜下空间的积聚最终会形成一个凸起的病变，即脂纹，它被广泛认为是动脉粥样硬化的前体。脂纹会使动脉原本光滑的内皮表面变成一个凹凸不平的表面。随着这个过程的继续，会形成动脉粥样硬化斑块。在初始阶段，这种斑块的特征是有一个大的脂质核心，由充满胆固醇的巨噬细胞（泡沫细胞）组成，分布在病变的表面和肩部（图13 - 5）。

在斑块生长过程中，许多细胞（包括巨噬细胞、T细胞、内皮细胞、血小板和平滑肌细胞）会分泌趋化因子和生长因子，这些因子会使中膜的平滑肌细胞向上迁移并在管腔表面附近增殖。胶原蛋白的合成增加。这使得最初脆弱且不稳定的动脉粥样硬化病变（因为它们有一个大的脂质核心，周围是一层薄的纤维帽）转变为坚固的病变（因为它们有一个小的内部脂质核心、大量的胶原蛋白和基质）。在任何特定时间，在高危患者的整个动脉系统中都可以发现处于不同发展阶段的动脉粥样硬化（图13 - 4）。

随着动脉粥样硬化病变的生长，冠状动脉会发生重塑。病变最初会从管腔向中膜生长，从而保持管腔开放并确保正常的血液流动。然而，在病变生长的后期，随着动脉粥样硬化病变的发展，管腔空间会受到侵犯并逐渐变窄。

与发展阶段类似，动脉粥样硬化病变存在一个连续的过程，从可能破裂并导致血栓形成的易损病变，到不会破裂的较老的、坚硬的病变。较年轻的病变仅占据内膜空间，而较老的病变可能会突入管腔空间。在检查患者的冠状动脉造影时，狭窄（管腔变窄）的证据表明存在较老的、更晚期的病变。当看到这些病变时，狭窄部位远端很可能存在其他病变。这些病变更年轻，更容易受到侵蚀或破裂，从而可能导致血栓形成。事实上，导致心肌梗死的罪魁祸首病变通常不在最狭窄的部位，而是在其远端。

许多过程会使较年轻的病变变得不稳定；其中大多数是活跃的炎症和坏死过程的一部分。活化的巨噬细胞摄取胆固醇就是这些过程之一。趋化因子，如单核细胞趋化蛋白 - 1、黏附分子和一类T细胞物质，参与了单核细胞向内膜的迁移。巨噬细胞集落刺激因子有助于血液中的单核细胞分化为巨噬细胞。T细胞分泌炎症细胞因子，刺激巨噬细胞、内皮细胞和平滑肌细胞。活化的巨噬细胞会产生蛋白水解酶，降解胶原蛋白并削弱纤维帽。金属蛋白酶的释放会导致结缔组织的破坏，使动脉粥样硬化病变容易破裂。动脉粥样硬化帽肩部的平滑肌细胞凋亡（细胞死亡）会进一步削弱病变。这些过程增加了动脉粥样硬化病变破裂或侵蚀的可能性，尤其是在病变的肩部，并使下层组织暴露于循环血液成分中。暴露的斑块中的胶原蛋白会触发血小板活化，巨噬细胞和平滑肌细胞产生的组织因子会激活凝血级联反应。血小板可能会黏附，微血栓可能会形成。由此产生的血栓可能会完全阻塞血流，导致心肌梗死。更常见的情况是，只会发生部分血流阻塞，导致短暂的缺血症状和不稳定型心绞痛。血栓在下层组织和循环血液之间形成了一道屏障，使愈合得以发生。随后，随着动脉粥样硬化斑块进一步生长并再次破裂，会形成新的血栓来修复病变。这种裂开和愈合的过程似乎会导致动脉粥样硬化病变变得更加复杂。

总之，导致猝死或非致死性心肌梗死的动脉粥样硬化病变，不是那些经过数月或数年形成且在患者冠状动脉造影中明显可见的大病变。相反，它们是较小、不太稳定的病变，具有大的脂质核心和薄的纤维帽。当动脉中的剪切力、血压升高或其他毒性过程导致这些斑块裂开、侵蚀或破裂时，就可能会形成血栓，导致受影响的血管阻塞并引发临床事件。

### 流行病学研究

在过去的三十年中，流行病学研究已经确立了人群中血液胆固醇浓度与冠心病事件发生率之间的直接关系。血液胆固醇水平每升高1%，冠心病的发生率就会增加1%至2%。HDL - C与冠心病呈负相关关系。HDL - C水平每降低1%，冠心病事件的风险就会增加1%至2%。

其他流行病学试验已经证明了环境因素与遗传因素对胆固醇水平和冠心病发生率的影响。其中一项最具启发性的研究来自檀香山心脏研究，该研究报告称，胆固醇水平非常低且冠心病死亡率低的日本人，在移民到夏威夷并随后迁移到美国西海岸后，胆固醇水平以及冠心病的发生率都有所上升。同样，居住在美国边境附近的西班牙裔人群，其胆固醇水平和冠心病发生率与美国居民相似，而居住在墨西哥南部的西班牙裔人群，其胆固醇水平较低，冠心病发生率也较低。

性别差异一直是其他流行病学研究的重点。在绝经前，女性冠心病的发生率较低，但绝经后，女性冠心病的发生率与男性相当。事实上，女性冠心病的患病率最终与男性相似，只是晚了大约10年。男性在50多岁和60多岁时开始出现冠心病事件，而女性则在60多岁和70多岁时出现。最终，冠心病导致女性死亡的人数几乎与男性相当。事实上，冠心病导致女性死亡的人数比包括乳腺癌、卵巢癌和宫颈癌在内的所有癌症导致女性死亡的人数总和还要多。此外，患有血脂异常的女性如果同时患有糖尿病，会抵消她在绝经前可能拥有的任何保护因素，并且与冠心病事件的高发生率相关。相反，较高的HDL - C水平可能为女性提供比男性更多的预防冠心病的保护。

最后，流行病学试验让我们了解到年龄对血液胆固醇水平和冠心病的影响。在所有年龄段，至少到80岁中期，血液胆固醇与冠心病之间都存在直接关系。因为冠心病风险随着年龄增长而增加，所以大多数冠心病事件发生在老年人当中。事实上，冠心病是老年人最常见的死亡原因。对冠状动脉内壁进行检查的血管内超声研究表明，实际上所有70岁以上的患者都患有晚期且普遍存在的动脉粥样硬化疾病。胆固醇水平升高的老年患者患冠心病的相对风险几乎是胆固醇水平正常的老年患者的两倍，但这一风险水平低于胆固醇水平相似的年轻人群。然而，与年轻患者相比，老年人中由高血液胆固醇导致的冠心病绝对死亡率有所增加。在老年患者人群中，高血液胆固醇水平导致的冠心病病例比年轻患者人群中更多，部分原因是受该疾病影响的老年人数量众多。一些专家将年龄视为斑块负荷的一个标志，这表明，将年龄作为冠状动脉斑块存在的替代指标，是识别高冠心病风险患者的一种方法。由于冠心病在老年人中非常普遍，据估计，在美国，老年人冠心病死亡率仅下降1%，每年就可减少4300例死亡。

### 临床试验

#### 血管造影消退试验

基于动物、流行病学和基因研究，血液胆固醇水平与冠心病事件之间的直接关系得以确立。在降胆固醇疗法能够被广泛推荐之前，有待证明的关键假设是：降低血液胆固醇水平将降低冠心病风险。这一假设的证据最终在临床试验中得到了证实。对这一假设的初步检验涉及血管造影试验，该试验试图证明，通过降低血液胆固醇水平，冠状动脉造影中可见的冠状动脉狭窄会消退。令研究人员大为惊讶的是，这种情况并未发生。事实上，更常见的是，降低胆固醇似乎只是减缓了病变的进展。

尽管结果令人失望，但血管造影试验带来了许多重要启示。这些试验表明，积极降脂会使病变进展速度减慢，无论所研究的血管床是冠状动脉、颈动脉还是股动脉。它们证实，无论采用何种降脂疗法（饮食和其他生活方式的改变、降脂药物或回肠旁路手术），都能达到这种效果。试验还表明，降脂力度越大，尤其是如果低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）降低幅度超过60%，斑块消退的可能性就越大。

早期血管造影研究未能证明病变消退，原因并非是这一过程没有发生，而是因为研究方法无法检测到它。血管造影是从冠状动脉外部勾勒出病变的轮廓。正如前面所解释的，由于动脉粥样硬化病变最初会向远离管腔的方向向外重塑，所以在动脉粥样硬化斑块发展的后期之前，管腔看起来都是正常的。因此，冠状动脉造影中可见的病变是较老、较坚硬的病变，这些病变不太可能因降脂治疗而发生改变。然而，冠状动脉造影中未显示的较年轻病变很可能已经消退了。最近，使用血管内超声对管腔内壁轮廓进行的研究表明，降脂确实会使斑块广泛消退，且管腔大小不会发生任何变化。

血管造影研究首次表明，调脂治疗可以改变斑块的成分。如前所述，斑块最初的特征是有一个大的脂质核心和一层薄的纤维帽；这些病变更容易破裂。此外，这些病变较小，通常不到管腔直径的50%。血管造影研究显示，导致心肌梗死的病变不是那些引起明显狭窄的大病变，而是较小的病变。随后，对心肌梗死后死亡患者进行尸检的病理学研究表明，这些较小的病变富含脂质且纤维帽较薄。

尽管血管造影试验主要是为了研究冠状动脉造影，但试验报告显示，接受治疗的患者中冠心病事件较少。由于研究中的患者数量较少，且观察时间相对较短（1至3年），这些观察结果大多未达到统计学显著性。然而，当综合这些研究时，信息很明确：降低胆固醇与冠心病事件减少相关。这些结果为更大规模的临床试验奠定了基础。

#### 降胆固醇临床试验

精心设计的、大规模的、安慰剂对照的临床试验已经证明了降低LDL - C是否能减少冠心病事件。自20世纪90年代初以来，众多重大临床试验的结果已确凿地证明了调脂治疗在预防冠心病事件方面的价值（表13 - 3）。此外，最近对他汀类药物用于冠心病一级预防（其中10%或更少的患者有心血管疾病史）试验的一项荟萃分析表明，他汀类药物可降低全因死亡率、主要血管事件发生率和血管再通术的需求，且不会增加癌症或肌肉相关副作用的发生。

其中第一个试验是脂质研究诊所冠心病一级预防试验，该试验表明，与安慰剂相比，使用胆汁酸树脂考来烯胺使胆固醇水平在5年内相对适度地降低10%，可使冠心病死亡和非致死性心肌梗死的发生率显著降低19%。这项研究的结果开启了通过管理胆固醇来降低冠心病风险的现代时代。

##### 二级预防

从20世纪90年代中期开始，更有效的降胆固醇他汀类药物的临床试验结果陆续公布。其中有五项试验（4S、CARE、LIPID、TNT和IDEAL）是二级预防试验（即这些试验是在已知患有冠心病的患者中进行的）。在4S、CARE和LIPID试验中，安慰剂治疗组的患者在5年内有13%至22%发生了冠心病死亡和非致死性心肌梗死，而他汀类药物治疗组的事件发生率为10%至14%。在两项有足够效力评估总死亡率的试验中，总死亡率显著降低。接受他汀类药物治疗的患者需要进行血管再通术的次数更少；中风发生率也降低了31%。这一重要且出乎意料的发现表明，他汀类药物影响冠状动脉粥样硬化的相同机制可能也适用于颅外颈动脉粥样硬化。这也证明，在一个血管床（如冠状动脉）患有动脉粥样硬化的患者，很可能在其他血管床也患有动脉粥样硬化，而且降胆固醇治疗可对整个血管系统产生有益影响。

最后，这些研究表明，降低LDL - C的治疗不仅能提高生活质量（通过预防心肌梗死、中风和血管再通术），还能延长寿命（通过延迟任何原因导致的死亡）。最近，TNT和IDEAL试验表明，对于稳定型冠心病患者，将LDL - C大幅降低至低于100毫克/分升可带来更多的心血管益处。这两项试验将患者随机分为两组，分别接受高剂量（阿托伐他汀80毫克）他汀类药物治疗或中等剂量（阿托伐他汀10毫克或辛伐他汀20毫克）他汀类药物治疗，随访期约为5年。在这两项试验中，更积极地将LDL - C降低至显著低于100毫克/分升与冠心病的减少相关。这两项试验的结果使胆固醇指南编写小组（见后文）为冠心病患者设定了LDL - C的 “可选” 目标值为低于70毫克/分升。

与强度较低的他汀类药物治疗方案相比，使用他汀类药物更积极地降低LDL - C，可进一步降低心脏病发作、血管再通术和缺血性中风的发生率，这一点在最近对随机试验的荟萃分析中得到了证实。LDL - C每进一步降低38.6毫克/分升，主要血管事件的相对发生率就会降低38%（p < 0.0001）。他汀类药物治疗强度不同的组之间，癌症和非血管性死亡的发生率相似。

同样，心脏保护研究（HPS）扩展了早期他汀类药物试验（4S、CARE、LIPID）的结果。HPS纳入了20,536名有冠心病或脑血管疾病（中风或短暂性脑缺血发作）、外周血管疾病或糖尿病病史的患者，由于这些患者的基线胆固醇水平相对较低（平均LDL - C为131毫克/分升），他们的全科医生认为他们没有明确的他汀类药物治疗指征。值得注意的是，除了有冠心病病史的患者外，这组患者被美国国家胆固醇教育计划成人治疗专家组Ⅲ（NCEP ATP III）指定为 “冠心病等危人群”，因为他们在10年内发生冠心病事件的风险超过20%。使用辛伐他汀治疗5年，使LDL - C降至89毫克/分升，与安慰剂相比，这些人群中每一类发生未来冠心病事件的风险都降低了约24%。巧合的是，HPS的结果支持了NCEP ATP III关于对无确诊冠心病但冠心病事件高风险患者积极管理胆固醇的建议。冠心病事件的减少在男性和女性中同样实现；在所有年龄组中，包括75至85岁的年龄组；且无论基线LDL - C水平如何，包括初始水平低于100毫克/分升的患者。

在急性冠状动脉综合征患者中进行的试验也证明了冠心病风险的降低（表13 - 3）。MIRACL研究将因不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死入院的患者随机分为他汀类药物治疗组和安慰剂组，治疗4个月。结果显示，接受他汀类药物治疗的患者中，需要紧急住院治疗的症状性缺血发生率降低了24%，非致死性中风发生率降低了60%。AVERT研究评估了以他汀类药物为基础的药物治疗与血管再通术及常规药物治疗在稳定型冠心病且适合进行血管再通术的患者中的效果。治疗18个月后，与安慰剂治疗组相比，他汀类药物治疗组中需要住院治疗的缺血病例减少了36%。这些研究表明，对急性冠状动脉综合征患者使用他汀类药物进行干预，在开始治疗后的相对较短时间内就能对缺血症状产生重要影响。在5年的临床试验中报告的冠心病风险降低，在他汀类药物治疗的前1至2年就已显现，且在治疗5年后与安慰剂组有显著差异。最近，PROVE - IT研究旨在确定，对于因急性冠状动脉综合征住院的患者，与使用普伐他汀（40毫克）进行强度较低的LDL - C降低治疗相比，使用阿托伐他汀（80毫克）进行强化LDL - C降低治疗是否能更大程度地减少主要冠状动脉事件。治疗2年后，随机接受阿托伐他汀（80毫克）和普伐他汀（40毫克）治疗的患者的平均LDL - C水平分别为62毫克/分升和95毫克/分升。与普伐他汀相比，阿托伐他汀使复合心血管终点（任何原因导致的死亡、心肌梗死、记录在案的需要再次住院的不稳定型心绞痛、血管再通术和中风）显著降低了16%。两种治疗方法耐受性均良好；然而，与普伐他汀治疗的患者相比，阿托伐他汀治疗的患者丙氨酸氨基转移酶升高的幅度是前者的三倍。

##### 一级预防

已有六项在无明显冠心病（即一级预防）但有多种冠心病风险因素的患者中进行的他汀类药物治疗试验的报告。WOSCOPS研究纳入了有两种或更多冠心病风险因素的男性，结果发现，接受他汀类药物治疗5年的患者中，冠心病事件和血管再通术的发生率分别降低了31%和37%；总死亡率降低了22%（p = 0.051）。ASCOT试验纳入了患有高血压且平均有3.7种其他冠心病风险因素的男性和女性，报告称，仅接受他汀类药物治疗3.3年后，冠心病事件发生率降低了36%，中风发生率降低了27%。

同样，ALLHAT试验招募了10,355名患有中度高胆固醇血症且至少有一项其他冠心病风险因素的高血压患者，并将他们随机分为非盲法的普伐他汀治疗组和常规治疗组，治疗4.8年。然而，结果与ASCOT试验的结果相反，这可能是因为常规治疗组中大量使用了非研究用他汀类药物（30%），且治疗组中仅77%的患者坚持服用普伐他汀。这可能导致两组之间的总胆固醇差异仅为9.6%，冠心病死亡和非致死性心肌梗死仅降低了9%，差异无统计学意义。

AFCAPS/TexCAPS试验很重要，因为它纳入了风险最低的人群（无临床明显的动脉粥样硬化性心血管疾病，总胆固醇和LDL - C水平平均，但HDL - C水平低于平均水平），估计其10年冠心病风险仅为6%。尽管冠心病风险相对较低，但经过5年的他汀类药物治疗，复合终点（即致死性和非致死性心肌梗死、心源性猝死和不稳定型心绞痛）降低了37%，致死性和非致死性心肌梗死降低了40%，不稳定型心绞痛降低了32%。在女性、老年患者和糖尿病患者中，冠心病事件显著减少，这凸显了在这些人群中进行治疗的价值。在AFCAPS/TexCAPS试验的一项子研究中，测量了高敏C反应蛋白（hs - CRP）以评估其预后效用。血浆hs - CRP水平似乎是炎症（即动脉粥样硬化）的一个标志物，被认为是一个新出现的风险因素（后文将讨论）。在基线和1年后，对参与试验的5,742名患者测量了血浆hs - CRP水平。hs - CRP水平最高的患者冠状动脉事件发生率最高。洛伐他汀降低了基线LDL - C低于149毫克/分升（低于当前低风险一级预防的目标水平）但hs - CRP水平升高的患者的事件发生率。然而，与安慰剂相比，洛伐他汀似乎对基线LDL - C和hs - CRP水平均较低的患者没有益处。这项子研究表明，hs - CRP可能有助于指导一级预防策略，并且他汀类药物治疗可能使有慢性炎症证据的个体受益，即使他们的胆固醇水平不高。这一观察结果随后在JUPITER试验中进行了前瞻性测试。

在JUPITER试验中，由于LDL - C水平低于平均水平（<130毫克/分升）而原本不被认为适合使用他汀类药物治疗，但hs - CRP水平至少为2毫克/分升的一级预防患者（n = 17,802）被随机分为两组，分别接受每日20毫克瑞舒伐他汀或安慰剂治疗，并随访心肌梗死、中风、动脉血管再通术、因不稳定型心绞痛住院或心血管原因导致的死亡的复合主要终点事件的发生情况。由于与安慰剂相比，瑞舒伐他汀对复合主要终点事件有益（瑞舒伐他汀的风险比为0.56；95%置信区间为0.46至0.69；p < 0.00001），该试验提前终止。在瑞舒伐他汀治疗的患者中，主要终点事件的年发生率为0.77%，在安慰剂治疗的患者中为1.36%。因此，在大约2年的试验期间，复合主要终点事件的绝对风险降低仅为1.2%，远低于44%的相对风险降低幅度。确定一项干预措施临床有效性的一种公认方法是计算预防一例不良结局所需治疗的人数（NNT）。根据上述绝对风险降低幅度，需要治疗83名患者2年才能预防一例不良结局。与安慰剂相比，瑞舒伐他汀还显著降低了任何原因导致的死亡率，绝对风险降低仅为0.25%。因此，预防一例任何原因导致的死亡所需治疗的人数为400。这是一个很高的数字，制定下一套胆固醇治疗指南的人员需要仔细考虑这一点。作者得出结论，在看似健康、无高脂血症但hs - CRP水平升高的人群中，瑞舒伐他汀显著降低了主要心血管事件的发生率。然而，自该试验发表以来，JUPITER试验因涉嫌研究设计缺陷（即预先指定的提前终止规则在公布的研究方案描述中未详细说明）、提前终止试验以及商业利益导致的研究者偏倚等问题而受到了大量批评。最终，关于将hs - CRP用作治疗靶点的最终结论需要进一步研究，并且还需要根据JUPITER试验数据进行成本效益分析（每获得一个质量调整生命年所节省的成本）。

通过其他方法降低LDL - C也能减少冠心病事件。例如，POSCH研究中，与未进行回肠旁路手术的组相比，通过回肠旁路手术降低LDL - C使冠心病事件减少了40%。这些研究表明，通过任何有效方法降低LDL - C都可以降低冠心病风险。

综上所述，这些试验的结果表明，降低LDL - C可降低几乎任何风险水平患者的冠心病事件风险。总体而言，常见的冠心病事件，包括冠心病猝死和非致死性心肌梗死，减少了25%至40%。血管再通术减少了25%至50%。在一级预防患者中，中风平均减少了15%，在二级预防患者中减少了32%。事实上，基本上所有已知的动脉粥样硬化不良后果都因降脂治疗而减少。在其中一些研究中，特别是在冠心病极高风险患者中，总死亡率显著降低。这些试验表明，积极降脂可提高生活质量和延长寿命。此外，对于稳定型冠心病患者和发生过急性冠状动脉事件的患者，积极将LDL - C降低至低于70毫克/分升可进一步预防冠心病事件。冠心病相对风险与LDL - C水平的关系图说明了这种保护作用，该图显示了对数线性关系（图13 - 6），这表明LDL - C的最佳水平远低于70毫克/分升（当LDL - C = 40毫克/分升时，相对风险设定为1.0）。这种对数线性关系 与流行病学数据、临床试验和人群数据一致。111来自狩猎采集人群（主要以狩猎和采集食物为生，不依靠驯化的社会）的证据表明，那些仍遵循其本土生活方式的人在七、八十岁时没有动脉粥样硬化的证据，他们估计的低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）水平约为50至75毫克/分升。上述累积证据使得美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告（NCEP ATP III）将“最佳”LDL - C水平定义为低于100毫克/分升，并将所有冠心病患者的合理目标设定为低于70毫克/分升。107,108

### 糖尿病患者

糖尿病患者发生大血管疾病（如冠心病）以及微血管疾病（如视网膜病变）的风险非常高。研究表明，无冠心病病史的糖尿病患者未来发生冠心病事件的风险与有心肌梗死病史的非糖尿病患者相同（7年内风险约为20%）。112因此，NCEP ATP III和美国糖尿病协会将糖尿病患者视为冠心病等危症（10年冠心病风险> 20%），并建议对这些患者进行积极的调脂治疗，使LDL - C目标低于100毫克/分升。8先前的临床试验结果表明，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者通过调脂治疗减少冠心病事件的幅度相似或更大。88,103这支持了NCEP ATP III对糖尿病患者进行积极管理的建议。8

密切控制血糖水平似乎可以减少微血管疾病，但对冠心病无效。113,114然而，最近对糖尿病心血管风险控制行动（ACCORD）试验的分析显示，强化治疗（目标糖化血红蛋白水平< 6.0%）可显著减少2型糖尿病合并心血管疾病或存在其他心血管危险因素患者的非致命性心肌梗死。该试验旨在评估强化治疗或标准治疗（目标水平为7%至7.9%）对血糖控制的效果。不幸的是，由于强化治疗组全因死亡率增加，该试验提前终止。115

### 全球冠心病风险识别

大量可用的临床试验表明，冠心病患者（二级预防）和无冠心病患者（一级预防）存在连续的风险。事实上，这两类人群的冠心病风险有相当大的重叠。在二级预防患者中，已知存在临床显著的动脉粥样硬化，随后发生事件的风险很大。在有多种危险因素的一级预防患者中，可能存在早期动脉粥样硬化，这增加了未来发生冠心病事件的风险。事实上，一些一级预防患者有如此多的危险因素，以至于达到了NCEP ATP III指南所定义的“冠心病等危症”水平，即10年冠心病风险大于20%。8其他患者只有少数或没有伴随的冠心病危险因素，未来发生冠心病事件的风险为低到中度。因此，决定对患者进行何种程度的积极治疗首先要评估他们的全球冠心病风险。

第一步是识别有两个或更多危险因素且无冠心病和冠心病等危症病史的患者（表13 - 4）。下一步是使用如弗雷明汉心脏研究中所示的工具（见在线计算器： http://hp2010.nhlbihin.net/atpiii/calculator.asp?usertype=prof ）评估他们的全球冠心病风险。8（不需要对冠心病患者进行全球风险评估，因为已知他们10年风险> 20%，也不需要对冠心病危险因素少于两个的患者进行评估，因为他们通常风险< 10%。）未来发生冠心病事件风险非常高的患者（例如，糖尿病患者和10年全球风险> 20%的患者）可被视为冠心病等危症患者，并给予积极的降低LDL - C治疗，其LDL - C目标与发生过冠心病事件的患者相同（即LDL - C治疗目标< 100毫克/分升）。116那些10年冠心病事件风险低于20%的患者可接受治疗性生活方式改变（TLC），必要时给予药物治疗，以达到LDL - C的中间目标（< 130毫克/分升）。这种评估患者冠心病风险并匹配治疗强度的方法将在接下来的案例中说明。关于弗雷明汉风险评估计算器的一点说明：尽管临床医生广泛使用它，但它对女性冠心病风险的预测不如对男性准确。雷诺兹风险评分（ http://www.reynoldsriskscore.org/ ）是根据大量传统和新型危险因素在24,558名女性中开发并验证的。117两个主要区别是雷诺兹风险评分考虑了冠心病家族史和血浆高敏C反应蛋白（hs - CRP）水平。与弗雷明汉评分相比，该模型似乎提高了女性心血管风险预测的准确性。

### 降低甘油三酯的临床试验

五项大型临床试验在随机终点试验中测试了降低甘油三酯（TG）的疗法（贝特类药物和烟酸），这些试验涉及的患者基线TG水平通常为150至500毫克/分升，高密度脂蛋白胆固醇（HDL - C）水平低于40毫克/分升（表13 - 5）。118 - 123赫尔辛基心脏研究对4,081名无冠心病的男性进行了研究，发现与安慰剂相比，吉非贝齐治疗5年后冠心病死亡和非致命性心肌梗死减少了34%。118对该研究的事后分析表明，TG水平大于200毫克/分升且低密度脂蛋白与高密度脂蛋白比值大于5.0（通常LDL - C > 194毫克/分升且HDL - C < 40毫克/分升）的患者组占整个研究中冠心病减少量的71%，尽管该组仅占总研究人群的10%。124（表13 - 5）退伍军人事务部高密度脂蛋白干预试验（VA - HIT）对2,531名有冠心病病史且HDL - C水平低（平均HDL - C水平为32毫克/分升）的男性进行了研究，报告称吉非贝齐治疗使冠心病事件减少了22%。作者报告说，这种风险降低约25%是由于HDL - C增加了6%。125苯扎贝特心肌梗死预防（BIP）试验研究了脂质谱与空军/德克萨斯冠心病预防研究（AFCAPS/TexCAPS）试验患者相似（高LDL - C、低HDL - C、正常TG）的冠心病患者，报告称HDL - C增加18%和TG降低21%与冠心病事件减少9%无关。120对该试验的事后分析发现，TG水平大于175毫克/分升和200毫克/分升的患者冠心病事件分别显著减少了22%和40%。非诺贝特干预与糖尿病事件降低研究（FIELD）对2型糖尿病患者平均随访5年，研究了非诺贝特与安慰剂对冠心病事件的影响，患者基线平均LDL - C、HDL - C和甘油三酯水平分别为119毫克/分升、42毫克/分升和153毫克/分升。121与BIP试验类似，该试验未能证明随机接受非诺贝特治疗的患者主要冠状动脉事件显著减少（风险降低11%；p = 0.16）。由于该试验允许患者的初级保健医生自行决定改变治疗方案，接受安慰剂治疗的患者（17%）比接受非诺贝特治疗的患者（8%）更多地服用非研究用降脂药物。这可能部分解释了研究结果。

目前关于非诺贝特和吉非贝齐（苯扎贝特在美国不可用）的结果证据合理地支持在2型糖尿病和低HDL - C的二级预防中，当他汀类药物禁忌或不耐受时，将它们作为他汀类药物治疗的替代二线药物使用。此外，事后分析表明，患有致动脉粥样硬化性血脂异常的患者通过贝特类药物治疗可降低冠心病风险。然而，与已被证明可降低总死亡率的他汀类药物不同，87,88,90,105贝特类药物似乎不能降低全因死亡率。126冠状动脉事件的风险降低可能与他汀类药物相当，尽管没有头对头试验来证实或反驳这一点。这给临床医生带来了一个难题：当面对一名患有致动脉粥样硬化性血脂异常的患者时，选择哪种药物，他汀类还是贝特类？在接下来的案例讨论中将提供一些对此问题的指导。此外，后面还将讨论在混合性高脂血症患者中，在他汀类药物基础治疗上加用贝特类药物对降低冠心病风险的额外益处问题。

关于烟酸只有一项安慰剂对照终点研究（表13 - 5）。该研究在有心肌梗死病史和混合性高脂血症的男性中完成。烟酸治疗5年后，冠心病事件发生率降低了13%。123研究开始15年后，即研究终止9年后，研究人员报告称烟酸组男性的总死亡率降低了11%，这表明任何一段时间的调脂治疗都可能转化为长期益处。123已对冠心病合并低HDL - C和正常LDL - C患者进行了烟酸联合他汀类药物的联合治疗研究。127与安慰剂组冠状动脉狭窄平均进展3.9%相比，烟酸 - 辛伐他汀治疗与平均0.4%的逆转相关（p < 0.001）。作者认为，这种联合治疗减少事件的效果应等同于LDL - C降低和HDL - C增加的总和。在该研究中，LDL - C降低了42%，HDL - C增加了26%，冠状动脉病因死亡、心肌梗死、中风或因缺血恶化进行血管重建的复合终点在烟酸 - 他汀联合治疗下降低了60%（p = 0.02）。此外，降低胆固醇治疗效果研究的动脉生物学（ARBITER - 2）试验结果显示，通过测量颈动脉内膜 - 中层厚度，与单独使用他汀类药物治疗的已知冠心病患者相比，他汀类药物和烟酸联合治疗的患者动脉粥样硬化进展明显减慢。128

烟酸长期以来一直是临床医生感兴趣的药物。它是少数能对脂质谱的每个成分（LDL - C、TG和HDL - C）产生积极影响的药物之一。它是提高HDL - C的最佳疗法，也是降低TG的最佳药物之一。从逻辑上讲，预计这些作用将转化为冠心病风险的大幅降低。特别有趣的是推测这些作用如何结合以提供更好的风险降低，尤其是与他汀类药物之一联合使用时。这一假设正在正在进行的AIM HIGH研究和HPS2 - THRIVE研究中与一种研究性抗脸红药物拉罗匹仑联合进行评估。

### 冠心病风险降低的机制

鉴于降低血液胆固醇与减少冠心病事件之间的一致关系，问题出现了：“这种保护的机制是什么？”科学家们对这个问题给出了许多新的、令人兴奋的答案。目前，似乎通过改变脂质的治疗来降低冠心病是通过降低胆固醇水平和血清脂蛋白来介导的，或者至少与之相关。除了降低血液胆固醇水平外，他汀类药物和其他改变脂质的疗法还产生其他所谓的多效性作用，这可能部分解释了它们降低冠心病的能力。129

降低胆固醇可能通过以下方式降低冠心病风险：将动脉粥样硬化斑块从具有大脂质核心、薄纤维帽以及沿病变肩部有许多充满胆固醇的巨噬细胞的高风险病变转变为具有小脂质核心且遍布大量结缔组织和平滑肌基质的低风险病变。病变的大小似乎没有太大变化，或者至少在血管造影中无法观察到变化。然而，通过降低血脂形成的较硬病变破裂或侵蚀的可能性要小得多，从而降低了形成阻塞性血栓和产生冠心病事件的风险。

降低血脂也可能影响内皮功能。有证据表明，高LDL - C水平会导致内皮功能障碍，表现为冠状动脉扩张能力下降。几乎任何降低胆固醇的方法都能恢复内皮功能。许多研究表明，当胆固醇水平降低时，肱动脉反应性和冠状动脉扩张得到改善。130 - 135正电子发射断层扫描可以证明接受改变脂质治疗的患者心肌内血流改善，缺血区域减少。132,133这些作用可能具有重要的临床益处。在冠心病患者中，降低胆固醇可减少在48小时心电图（ECG）动态监测研究中记录的ST段压低次数。136,137他汀类药物治疗还可以减少需要紧急处理的缺血事件，这是内皮功能恢复的潜在作用。97

降低胆固醇也可能对抗伴随动脉粥样硬化形成的炎症。在斑块形成的早期，单核细胞衍生的巨噬细胞被募集来吞噬修饰的LDL颗粒，并且在疾病的每个阶段都存在特定亚型的T淋巴细胞。40,46在不同阶段，细胞因子、趋化因子和生长因子被释放。炎症过程在斑块破裂之前或之后可能特别活跃。几位研究人员试图确定可能预示冠心病事件风险增加的炎症标志物。如前所述，一个有希望的标志物是hs - CRP。hs - CRP水平升高预示着未来冠心病事件的高风险，并且似乎增加了仅由LDL - C预测的风险。110,138 CARE试验的一项亚分析报告称，高hs - CRP水平预测安慰剂组患者的冠心病风险，但在接受普伐他汀治疗的患者中这种预测减弱且不显著，这表明他汀类药物治疗具有抗炎作用。139美国心脏协会（AHA），140单独以及最近与美国心脏病学会基金会联合，继续建议对LDL - C低于130毫克/分升的无症状成年人（男性≥50岁，女性≥60岁）或处于中等风险（通常有两个或更多冠心病危险因素）的无症状成年人（男性≤50岁，女性≤60岁）测量hs - CRP水平，作为进一步确定患者未来冠心病风险和发现药物治疗候选人的一种方法。141然而，如前所述，hs - CRP作为治疗靶点的作用尚未明确。