肝脏 ALKBH5：降糖控脂的“新钥匙”

在现代医学中，2型糖尿病和代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）已成为全球性健康难题。这两种疾病往往相互关联，且治疗难度较大。然而，近期《科学》杂志上发表的一项由中国科学家完成的研究，为我们带来了新的希望。哈尔滨工业大学陈政团队首次发现，肝脏中的RNA结合蛋白ALKBH5不仅能同时调控糖代谢和脂代谢，还可能是治疗这两种疾病的潜在靶点。

一、ALKBH5：一个“跨界”的肝脏蛋白

肝脏是人体糖代谢和脂代谢的中心器官。正常情况下，肝脏通过精细的调控机制维持血糖和血脂的稳定。然而，当这种平衡被打破时，就可能导致2型糖尿病和脂肪性肝病的发生。陈政团队的研究聚焦于肝脏中的RNA结合蛋白ALKBH5，这是一种兼具RNA去甲基化酶活性的蛋白。研究发现，ALKBH5在代谢紊乱小鼠模型的肝脏中表达显著上调，提示其可能在代谢调控中扮演重要角色。

二、ALKBH5如何影响糖代谢？

研究团队通过构建肝细胞特异性ALKBH5基因敲除（Alkbh5-HKO）小鼠模型，发现这些小鼠的血糖水平显著降低，葡萄糖耐量也得到改善。进一步的机制研究揭示，ALKBH5通过其RNA去甲基化酶活性，调控胰高血糖素受体（GCGR）的mRNA稳定性。具体来说，ALKBH5能使GCGR的mRNA去甲基化，使其更加稳定，从而增加GCGR的表达水平。GCGR的激活会促进糖异生，导致血糖升高。而当ALKBH5被敲除时，GCGR的mRNA稳定性下降，糖异生减少，血糖水平也随之降低。

三、ALKBH5对脂代谢的影响

除了糖代谢，ALKBH5还对脂代谢有显著影响。研究发现，高脂饮食诱导的Alkbh5-HKO小鼠表现出更低的肝脏甘油三酯水平、减少的脂滴数量以及更低的血清甘油三酯和总胆固醇水平。这表明，ALKBH5的缺失可以有效预防代谢相关脂肪性肝病和高脂血症的发生。机制研究显示，ALKBH5通过其结构中的两个关键多肽环，与表皮生长因子受体（EGFR）基因的增强子结合，促进EGFR的转录。EGFR的激活进一步激活PI3K-AKT-mTORC1信号通路，上调脂肪合成的关键转录因子SREBP1，从而促进脂肪合成。而敲除ALKBH5则阻断了这一过程，抑制了脂肪的合成。

四、临床应用前景

陈政团队的研究不仅揭示了ALKBH5在糖代谢和脂代谢中的双重调控作用，还为开发新的治疗策略提供了理论基础。基于RNA干扰（RNAi）技术的药物实验表明，抑制肝脏中ALKBH5的表达可以显著降低血糖、改善葡萄糖耐量、减少肝脏甘油三酯和血清胆固醇水平，并减轻代谢相关脂肪性肝病的症状。这些结果表明，靶向ALKBH5的治疗策略有望同时解决2型糖尿病和代谢相关脂肪性肝病两大难题。

在临床应用方面，未来的研究方向可能包括开发特异性的小分子抑制剂或单克隆抗体，以精准抑制ALKBH5的功能。此外，基于RNAi技术的药物开发也可能成为一种可行的治疗选择。这些潜在的治疗手段有望为“三高”患者提供更有效的治疗方案，减轻他们的治疗负担。

五、结语

陈政团队的这项研究为我们揭示了肝脏ALKBH5在糖代谢和脂代谢中的重要作用，并为2型糖尿病和代谢相关脂肪性肝病的治疗提供了新的靶点。这一发现不仅拓宽了我们对肝脏代谢调控机制的理解，也为未来的临床治疗带来了新的希望。我们期待这一领域的进一步研究能够早日转化为临床应用，为患者带来福音。

参考文献：

Kaixin, Ding., Zhipeng, Zhang., Zhengbin, Han., Lei, Shi., Xinzhi, Li., Yutong, Liu., Zhenzhi, Li., Chongchong, Zhao., Yifeng, Cui., Liying, Zhou., Bolin, Xu., Wenjing, Zhou., Yikui, Zhao., Zhiqiang, Wang., He, Huang., Liwei, Xie., Xiao-Wei, Chen., Zheng, Chen.(2025). Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling. Science, 387(6737), 0. doi:10.1126/science.adp4120