Ibrain | 1999年至2019年老年人口阿尔茨海默病和其他形式痴呆症的全球、地区和国家负

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1999年至2019年老年人口阿尔茨海默病和其他形式痴呆症的全球、地区和国家负担：基于2019年全球疾病负担研究的趋势分析

Mengdan Su, Tianhong Wang, Congcong Zou, Keyu Cao, Fei Liu

摘要：痴呆症是一个重大的健康问题，不仅影响患者本人，也影响其家属。本研究通过全球疾病负担研究(1999~2019年)评估阿尔茨海默病(AD)及其他老年痴呆症在全球范围内发病率、患病率、死亡率以及残疾调整生命年(DALYs)方面的总体趋势，并通过线性回归法估算平均年百分比变化(AAPC)。同时对全球趋势按年龄、性别、地区、国家层面和社会发展指数(SDI)进行了分层分析。AD及其他痴呆症的全球发病率从1990年的507.96例/10万人增加到2019年的569.39例/10万人，这一期间呈现出显著的增长态势。男性发病率从1990年387.56例/10万人增加到2019年的462.40例/10万人(AAPC=0.61)，而女性的发病率增长较为缓慢(AAPC=0.31)，但2019年女性的发病率更高(662.93例/10万人)。60~64岁年龄段以及社会发展指数(SDI)处于中等水平的群体中观察到的增长最为显著。从地区来看，2019年高收入的亚太地区AD及其他痴呆症的发病率(890.01例/10万人)和DALYs(3043.86例/10万人)均处于最高水平。就国家趋势而言，在1990年至2019年期间，日本AD及其他痴呆症的发病率和DALYs增长最为显著。这些发现凸显了痴呆症对人口层面预期寿命的日益加重的影响，这对医疗保健专业人员和决策者开展关于AD及其他痴呆症政策的持续讨论具有重要意义。

1 前言

痴呆症是一种综合征，阿尔茨海默病(AD)是其中最常见的类型，并且被世界卫生组织(WHO)认定为全球公共卫生的优先事项，其特征为进行性认知障碍。痴呆症会影响日常活动，并且是导致依赖、残疾和死亡的重要原因。这种病症是一种极其毁灭性的疾病，不仅影响患者本人，还会影响到他们的照顾者、家人以及整个社会。在老龄化社会的背景下，痴呆症的负担正达到高峰。

老龄化是一个全球性的现象，它正在影响着世界各地的国家。预计到2030年，65岁及以上年龄层的人口数量将从2000年的4.2亿增长至近10亿，这一比例将增长7%-12%。老年痴呆症主要影响老年人，其发生率和患病率随着年龄的增长而增加。据报道，近年来全球老年痴呆症的患病率显著上升。2016年，受影响的总人数达到4380万，与1990年记录的2030万相比大幅增长了117%。预测表明，到2050年，全球患有AD及其他形式痴呆症的人口数量预计将达到惊人的1.52亿。这些数据凸显了评估AD及其他痴呆症在全球老年人群体中的影响的必要性，这有助于制定有效的干预策略。

《2019年全球疾病负担研究》(GBD 2019)通过整合文献资料、医疗机构记录以及公开可用的数据库等多种数据来源，对204个国家和地区的流行病学数据进行了分析。此次综合分析涵盖了男女患者以及369种疾病。基于GBD项目，本研究旨在评估1999年至2019年期间AD及其他老年痴呆症在老年人群中的发病率、患病率、死亡率和残疾调整生命年(DALYs)的全球趋势。此外，还对区域和国家层面的趋势进行了评估。DALYs代表因患病而损失的健康年数，被广泛认为是疾病负担的标准指标。我们的有关AD及其他痴呆症趋势的研究结果可能为从人群层面了解痴呆症发病率上升对健康寿命的潜在风险提供见解，这对医疗保健专业人员和决策者了解关于AD及其他痴呆症政策的持续争论具有重要意义。

2 材料和方法

2.1 研究人群和数据收集

借助GBD 2019，我们从全球健康数据交换平台(GHDx)获取了多波次的横截面数据，该平台对1990年至2019年间204个国家和地区369种疾病和损伤的流行情况进行了调查，其中包括AD及其他痴呆症。纳入研究的人群总数分别为1990年的5349847687人、1999年的6075911237人、2009年的6903480102人以及2019年的7737464623人。

痴呆症是一种慢性神经系统疾病，其特征是存在渐进性的、退行性的认知功能障碍，从而扰乱日常生活功能。这些数据是依据《精神疾病诊断与统计手册》(DSM)的第三、四、五版或国际疾病分类(ICD)的病例定义，以及GBD项目中定义的21个区域国家集群，并根据地理邻近性和流行病学相似性进行分组而收集的。关于AD及其他痴呆症的数据来自四个年龄组(60~64岁、65~69岁、60~79岁和60~89岁)的男女、男性和女性。根据GBD项目中定义的21个地区国家集群，并基于地理邻近性和流行病学相似性进行分组。衰老过程指的是生物体衰老的过程。其特征是生理功能逐渐下降以及对疾病和死亡的易感性增加。WHO将衰老定义为年龄超过60岁。在这项工作中，我们将研究对象确定为年龄在60至89岁之间的个体。基于GBD结果，我们采用了60~64岁、65~69岁、60~79岁和60~89岁的年龄分组来更详细地描绘衰老的增长过程和人们对晚年阶段的普遍理解。

为了评估社会和经济因素对AD及其他痴呆症的影响，在2019年GBD研究中，为每个国家计算了社会发展指数(SDI)。该指数是一种综合衡量指标，反映了社会和经济因素对健康结果的影响。它由标准化指数的几何平均值确定，这些指数包括25岁以下人群的总生育率、15岁及以上人群的平均教育程度以及人均收入，并根据分布延迟进行了调整。SDI的范围从0(表示最低教育水平、最低收入和最高生育率)到1，并被分为五个等级：低、低中、中、高中和高。

关于发病和患病病例、死亡病例、DALYs、发病率和患病率的数据直接来自GBD 2019研究，所有率均以每10万人为单位给出。95%的不确定性区间(UIs)是通过GBD算法生成的1000次估计中的第25百分位数和第975百分位数确定的。GBD 2019的方法学，包括这些计算，已在之前的出版物中进行了详细描述。

华西医院伦理委员会裁定，鉴于本研究的数据来源于公开可得资料，无需获得审批。该研究遵循了横断面研究的《准确和透明的健康评估报告指南》。

2.2 统计分析

首先，本研究旨在确定AD及其他痴呆症的全球发病率、患病率、死亡率以及DALYs的总体趋势。我们使用线性回归模型来估算年龄特定率和平均年度百分比变化(AAPC)。给定固定时间间隔的AAPC是通过应用到数据上的连接点回归模型的斜率系数的加权平均值得出的。在此计算中，权重由间隔内每个段落的持续时间决定。这一过程的最终结果是将这些斜率系数的加权平均值转换为年度百分比变化率。将这些比率以对数形式转换为因变量，将年份以独立的对数形式转换为自变量。AAPC是用于量化特定时间段内趋势的综合指标。它被计算为年度百分比变化(APC)的加权平均值的权重平均值，能够通过一个值来表示多年期间的平均APC。APC是通过回归模型中不同APC的几何加权平均值来估计的。因此，报告中的AAPC估计值表明，年百分比发生了一定程度的变化，例如有所增加、减少或保持稳定。增长率的趋势以AAPC值及其95%置信区间(CI)的形式呈现。为了评估各个时期的变动情况，我们计算了四个时间段内的AAPC，分别为1990~1999年、2000~2009年、2010~2019年和1990~2019年。

其次，我们旨在捕捉趋势变化最为显著的一年。采用Joinpoint回归分析来辨别数据随时间的变化趋势。这种方法是通过在对数尺度上连接不同的线性段来对数据拟合最简单的模型。在这个途径中，会识别出被称为“连接点”的段落，最简单的模型(0个连接点)由一条直线表示。通过蒙特卡罗置换法评估添加更多连接点的可能性。在Joinpoint软件中应用加权贝叶斯信息准则方法来确定最合适的模型。

最后，全球趋势按年龄、性别和SDI分组进行了分层分析，并且还计算了地区和国家层面的趋势。同样，我们为每个组计算了带有CI的AAPC，并以病例数、发病率和UIs的形式报告和解读了GBD的结果，同时报告了p值。p<0.05被认为具有统计学意义。所有的统计分析均使用R版本4.2.1和Joinpoint回归程序(4.9.1.0)完成。

3 结果

3.1 AD和其他痴呆症的全球发病率趋势

在全球范围内，老年人群中AD及其他痴呆症的发病率在1990年至1999年间有所上升(AAPC:0.31[95%CI:0.29-0.34])，在2000年至2009年期间增速更快(AAPC:0.71[95%CI:0.60-0.81])，而在2010年至2019年期间继续上升(AAPC:0.17[95%CI:0.16-0.19])(表1)。总体而言，AD及其他痴呆症的发病率从1990年的507.96例/10万人(95%UI:420.39-604.50)上升至2019年的569.39例/10万人(95%UI:476.88-667.35)(表2)。联合点回归分析显示，AD及其他痴呆症的患病率随着时间的推移呈相对稳定的上升趋势，而AD及其他痴呆症的发病率在1998年、2003年、2006年和2009年发生了显著变化(图1A、B)。值得注意的是，就死亡率而言，2000年、2004年、2007年和2010年存在显著的联合点，反映出上升的趋势。具体而言，从2000年到2010年的APC变化呈现出持续上升的趋势，特别是在2000年到2004年(APC:1.37)和2004年到2007年(APC:1.87)。这一时期标志着AD死亡率大幅上升的一个阶段(图1C)。与死亡率情况类似，DALYs在2000年、2007年和2010年呈现出明显的转折点，这表明疾病负担显著增加。2000年至2007年期间的APC(APC:1.32)和2007年至2010年期间的APC(APC:0.70)表明，就失去生命的年数或残疾生活而言，AD的影响显著增加(图1D)。

表1.全球AD及其他痴呆症患病率、发病率、死亡率和DALYs的AAPCs。

缩写：AAPC，平均年度百分比变化；DALYs，残疾调整生命年。

表2.1990年至2019年间AD及其他痴呆症在不同性别、年龄和地区的发病率、DALYs及其AAPC。

注：括号中的数据分别为病例数、发病率和DALYs的95%UIs以及AAPCs的95%CLs。缩写：AAPC，平均年度百分比变化；DALYs，残疾调整生命年；UI，不确定性区间。

图1.全球AD和其他痴呆症的联合点回归分析。

图中分别描述了1990年至2019年60~89岁老年人的患病率(A)、发病率(B)、死亡率(C)和DALYs(D)。APC，年度百分比变化；DALYs，残疾调整生命年。

3.2 按性别分层的全球趋势

从1990年到2019年，全球男性和女性AD和其他痴呆症的发病率分别上升，AAPC为0.61(95%CI:0.58-0.65，男性从1990年的387.56例/10万人[95%UI:317.56-461.48]降至462.40例/10万人[95%UI:382.73-545.67])和0.31(95%CI:0.26-0.36,女性从606.86例/10万人[95%UI:505.58-718.34]增加到662.93例/10万人[95%UI:556.14-777.36])(表2)。此外，在过去的三十年中，由于AD和其他痴呆症，男性和女性的DALYs数量都有所增加(表2)。男性DALYs的AAPC为0.72(95%CI:0.69-0.76)，女性为0.46(95%CI:0.42-0.49)。2019年，全球共发生580万例AD和其他痴呆症病例，其中360万例(62.11%)为女性。

3.3 按年龄分层的全球趋势

从全球范围来看，1990~2019年，AD和其他痴呆的发病率增幅最大的是60~64岁人群(从1990年的110.76例/10万[95%UI:73.69-159.45]增加至2019年的126.99例/10万[95%UI:86.02-179.82]；AAPC:0.47[95%CI:0.44-0.51])。我们还在65~69岁人群中观察到类似趋势(从1990年的220.10例/10万[95%UI:148.69-319.54]上升至2019年的246.69例/10万[95%UI:167.78-353.52]；AAPC:0.39[95%CI:0.38-0.41])。对于60岁和79岁的人群，发病率从1990年的330.86例/10万[95%UI:263.37-408.37]上升至2019年的362.30例/10万[95%UI:291.07-443.93]，AAPC为0.31[95%CI:0.28-0.34]。此外，60~89岁年龄段的人群中风导致的DALYs从1990年的507.96例/10万(95%UI:420.39-604.50)增加到了2019年的69.39例/10万(95%UI:476.88-667.35)，同期AAPC为0.40[95%CI:0.37-0.43](表2)。在1990年至2019年期间，60岁和89岁年龄段因AD及其他痴呆症导致的DALYs增加幅度最大(从1657.43例/10万[95%UI:731.59-3747.25]增加到2019年的1935.93例/10万[95%UI:866.39-4250.63]；AAPC：0.54[95%CI:0.51-0.57])。另外三个年龄组在1990年至2019年期间也显示因AD及其他痴呆症导致的DALYs减少(表2)。2019年，60岁和89岁年龄段共有5768862名患者被诊断患有新发的AD及其他痴呆症(表2)。

3.4 按SDI分层的全球趋势

根据SDI五分位数，AD和其他痴呆的发病率增幅最大的是SDI中五分位数(从1990年的424.99例/10万[95%UI:351.53-504.49]增加到512.58例/10万[95%UI:423.52-606.11]；AAPC:0.64[95%CI:0.62-0.66])。在这一期间，其他SDI五分位数的AD和其他痴呆发病率也呈现显著上升趋势。2019年，高SDI五分位国家的发病率最高(724.54例/10万 [95%UI:612.45~843.04])，而低SDI五分位国家的发病率最低(381.39例/10万[95%UI:318.11~449.51])(表2)。

3.5 地区趋势

在地区层面，1990年和2019年期间，AD和其他痴呆发病率增幅最大的是东亚(从1990年的432.18例/10万[95%UI:353.54-518.25]增至2019年的598.51例/10万[95%UI:490.68-710.61]；AAPC:1.12[95%CI:1.08-1.15])和高收入亚太地区(从1990年的565.63例/10万[95%UI:468.61-673.77]上升到2019年的890.01例/10万[95%UI:731.40-1055.24]；AAPC:1.60[95%CI:1.45-1.75])。具体而言，2019年，高收入亚太地区的AD和其他痴呆发病率最高(890.01例/10万[95%UI:731.40-1055.24])(表2)。

1999~2019年，高收入亚太地区(从1990年的1774.71例/10万[95%UI:793.25-3948.30]上升至2019年的3043.86例/10万[95%UI:1411.08-6275.80]；AAPC:1.88[95%CI:1.76~1.99])和南亚(从1990年的977.72例/10万[95%UI:414.40~2355.82]降至1302.85例/10万[95%UI:536.53~3139.21]；AAPC:1.00[95%CI:0.90~1.11])的DALYs增长率最高。一般而言，2019年，高收入亚太地区因AD和其他痴呆导致的DALYs最高(表2)。

3.6 国家趋势

在国家层面，1990~2019年，AD和其他痴呆发病率增幅最大的是日本(从572.54例/10万[95%UI:471.73-684.72]增至977.47例/10万[95%UI:797.41-1158.80]；AAPC:1.88[95%CI:1.71-2.05])和伊朗(从445.65例/10万[95%UI:372.03-530.27]到646.54例/10万[533.18-760.45]；AAPC:1.31[95%CI:1.20-1.42])(支持信息S1：表S1)。具体而言，2019年AD和其他痴呆发病率最高的国家是日本(977.47例/10万[95%UI:797.41-1158.80])。

1990年和2019年期间，日本因AD和其他痴呆症而导致的DALYs增幅最大(从1806.09例/10万[95%UI:812.79-4017.46]增至3358.04例/10万[95%UI:1565.40-6877.07]；AAPC:2.15[95%CI:2.0-2.30])(支持信息S1：表S1)。具体而言，2019年因AD和其他痴呆症导致的DALYs最高的国家也是日本。值得注意的是，2019年日本的发病率、患病率、死亡率和DALYs均最高，这表明AD和其他痴呆已逐渐成为日本的沉重负担(图2A-D)。

图2.2019年全球AD和其他痴呆症的发病率、患病率、死亡率和DALYs趋势图。

图中分别显示了2019年60~89岁老年人AD和其他痴呆症的发病率(A)、患病率(B)、死亡率(C)和DALYs(D)。DALYs，残疾调整生命年。

4 讨论

据我们所知，这是第一项全面描述1999~2019年60~89岁老年人AD和其他痴呆发病率、患病率、死亡率和DALYs的研究。本研究揭示了目前AD和其他痴呆的疾病负担以及国家和地区之间的差异，有利于制定公共策略。

近几十年来，随着人口老龄化，全球痴呆症患者人数不断增加。在全球范围内，1990~1999年，老年人群中AD和其他痴呆的发病率增加，2000~2009年达到了更大的增长率，并在2010~2019年持续增加。预计到2050年，全世界将有1.528亿痴呆症患者到2050年，60岁以上人口的比例预计将增加22%，这一年龄段的人口增长最快人口增长和人口老龄化的综合作用导致痴呆症的患病率上升，这反过来又会推高未来与AD和其他痴呆症相关的医疗费用。根据WHO的数据，痴呆已成为全球范围内第七大最常见的死亡原因。

在过去的三十年中，男性和女性因AD和其他痴呆导致的残疾寿命年均有所增加。2019年全球580万AD和其他痴呆新发病例中，360万例(62.1%)为女性。在此期间，女性的DALYs始终高于男性。这表明妇女的疾病负担更重。性别之间患病率模式的差异可能归因于生殖能力、激素水平、遗传易感性和精神健康等因素。女性更有可能出现神经系统的结构和功能障碍，并且出现抑郁等心理问题的可能性是男性的两倍，这是AD的危险因素。此外，由于性激素的影响，女性的大脑天生更容易受到AD的影响。此外，由于女性通常比男性长寿，她们在老龄化人口中占很大比例，我们的研究发现，男性的疾病负担增长速度比女性快，这可能归因于男性中较高的吸烟率和饮酒率。

痴呆是一种与年龄相关的疾病，由于预期寿命的延长，痴呆在全球的发病率显著增加。在全球范围内，1990~2019年期间，60~64岁人群的AD和其他痴呆发病率增长最为显著。同样，在这一期间，由AD和其他痴呆造成的DALYs增幅最大的是60~89岁的人群。

SDI中五分位数的AD和其他痴呆发病率增幅最大。2019年，发展水平高五分位数国家的发病率最高，而发展水平低五分位数国家的发病率最低。这一现象可能是由于SDI评分高的地区的预期寿命较高，以及老年人在人口中的比例随时间推移而增加。然而，SDI较高的地区更有可能控制这些疾病，因为这些地区享有更好的保健服务，并分配更多资金用于治疗痴呆症患者。早期识别与痴呆相关的危险因素可显著降低死亡率和总体负担。此外，高SDI地区优先投资于教育和社会福利，有助于提高身体、精神和认知健康，从而在早期有效管理痴呆的风险因素。

从地区来看，1990~2019年，AD和其他痴呆发病率增幅最大的是东亚和高收入亚太地区。在与AD和其他痴呆相关的DALYs方面，增长率最高的地区是亚太和南亚的高收入地区。在国家范围内，1990~2019年，日本和伊朗的AD和其他痴呆患病率增长最为显著。具体而言，日本在此期间见证了与AD和其他痴呆症相关的DALYs负担的最大增幅。各国经济水平、政策和文化的差异可能是造成这些结果的根本原因。然而，对这些发现提供统一的解释具有挑战性。

某些决定因素与AD和其他类型痴呆发病率和病例的增加有关，如人口老龄化、医疗技术的进步、不健康的生活方式、公众意识的提高以及遗传和环境暴露。具体而言，老龄化社会促进了AD和其他类型痴呆的发病率，这在患有慢性疾病(如肥胖、高血压和糖尿病)的人群中尤为明显。提高公众意识和先进的医学技术有利于老年性疾病的早期发现。此外，遗传易感性与环境因素相互作用也会增加患AD和其他痴呆的风险。总之，我们推测特定年份(例如1998、2003、2006和2009年)发病率的显著增加是由于诊断能力的进步、诊断标准的变化、认识和报告的增加，以及潜在的环境、生活方式或人口统计学的变化。

本文的局限性概括如下：第一，未进一步对痴呆亚型进行分类。例如，痴呆可分为血管性痴呆或路易体痴呆，这两种痴呆具有不同的疾病负担和危险因素。遗憾的是，目前缺乏按病理亚型分层的GBD 2019数据。其次，在过去30年中，全球痴呆症的诊断标准、生物标志物、病历和保险代码都有了更新。这可能会在我们的分析与真实世界的实际疾病负担之间引入异质性和差异。因此，谨慎解读我们的分析结果至关重要，需要进一步的研究来验证和扩展我们的发现。

5 结论

综上所述，本研究揭示了1990~2019年痴呆症的全球流行病学趋势，强调其因人口老龄化而成为一个重要的公共卫生问题。患痴呆症的风险随着年龄的增长而增加，因此必须优先关注女性和老年人。显然，大多数国家和领土继续面临巨大的疾病负担。本研究发现的AD和其他痴呆的发病趋势，可能会在人群规模上提供增加痴呆对健康寿命的潜在风险，这对医疗保健专业人员和决策者提供有关AD和其他痴呆的政策的持续争论有重要意义。

关于期刊：

Ibrain是科研和教育领域的全球领导者——Wiley公司出版发行的、由遵义医科大学附属医院主办的神经科学领域英文开放获取期刊。该期刊出版关于脑和脊髓等整合神经科学的前沿研究，为神经科学领域专家提供基础和转化医学以及临床实践的交流平台。

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主编由四川大学华西医院神经疾病研究室主任王廷华教授和南澳大利亚大学Xin-Fu Zhou教授担任。荣誉主编为胡霁（上海科技大学）。副主编为李天晴（昆明理工大学，灵长类转化医学研究院）、Giuseppe Battaglia（Molecular Bionics University College London，London，UK）、Belegu Visar（Center for Epigenetics and Induced Pluripotent Stem Cells，Kennedy Krieger Institute，Johns Hopkins University，Baltimore，USA）、田肖和（四川大学，华西医院）、Loris Rizzello（The National Institute of Molecular Genetics，Milan，Italy）、王文元（中国科学院上海有机化学研究所）、徐祖才（遵义医科大学附属医院）。

期刊发表的范围：Ibrain对脑、脊髓和神经疾病相关的主题感兴趣，包括但不限于临床医学、分子诊断、表观遗传学/遗传学、细胞生物学、药物发现、进化医学、纳米技术和人工智能。该期刊聚焦临床和实验研究进展，为脑、脊髓和神经疾病提供表征、致病机制、诊断、治疗、医疗创新和技术。

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