儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速机制及诊治进展

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严格, 侯翠兰, 肖婷婷. 儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速机制及诊治进展[J]. 临床儿科杂志, 2025, 43(3): 220-225 DOI:10.12372/jcp.2025.24e0677

YAN Ge, HOU Cuilan, XIAO Tingting. Progress in mechanisms, diagnosis and therapeutic management of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2025, 43(3): 220-225 DOI:10.12372/jcp.2025.24e0677

本文作者：严 格  侯翠兰  肖婷婷

作者单位：上海交通大学医学院附属儿童医院 上海市儿童医院心内科（上海 200062）

摘要：儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（CPVT）是一种遗传性离子通道病。大多数病例与RYR2和CASQ2基因变异有关，变异使细胞内的钙稳态严重失衡，过度钙释放产生延迟去极化，最终导致心律失常。该病常见于剧烈运动或压力相关情绪后出现晕厥，以及突发心脏骤停甚至心源性猝死的患儿，确诊主要依靠运动负荷试验及基因检测。CPVT的标准治疗依赖于β受体阻滞剂，而氟卡尼和左心交感神经切除为二线治疗，植入心律转复除颤器适用于猝死高风险的患儿，同时目前也发现了一些潜在的治疗干预措施。本文综述了CPVT的遗传学、病理生理学、临床特征、诊断及治疗策略，以期为临床提供参考。

关键词：儿茶酚胺敏感性室性心动过速；基因变异；运动负荷试验；β受体阻滞剂；基因治疗

儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT）是一种罕见的遗传性心律失常综合征，其特征是在心脏结构正常和静息心电图正常的情况下，剧烈运动或情绪应激诱导的双向性室性心动过速（bidirectional ventricular tachycardia，BVT）或多形性室性心动过速（polymorphic ventricular tachycardia，PVT），严重者可发展为心室颤动，是儿童和青少年心源性猝死的一个重要原因^[1-2]。据既往统计报道，CPVT的发病率约为1/10000^[3]。不明原因的突发猝死作为CPVT患者首发症状的比例约为30%，而该病在20~30岁时出现心搏骤停的比例多达50%；但因其发病隐匿，在临床上极易被误诊、漏诊及延迟诊断^[3]，且由误诊导致的不合理治疗将显著增加患者的猝死风险。因此，为提高CPVT患者的生存率、延长生存期及改善疾病预后，早期诊断CPVT、及时合理治疗非常重要。

1  遗传学及病理生理机制

CPVT的发生发展目前基本明确与编码肌浆网钙释放通道蛋白的基因变异有关^[4]。此类蛋白质在调节细胞内钙储存与释放的过程中起着关键作用，而这些基因的致病性变异可能导致细胞舒张期肌浆网过量钙释放，特别是在肾上腺素能应激下，释放的儿茶酚胺激活β-肾上腺素能受体信号传导，产生细胞连锁反应，最终导致细胞内钙超载，随后发生延迟去极化，诱发动作电位，产生室性期前收缩或室性心动过速^[4-5]。相关研究支持浦肯野纤维为CPVT的主要细胞来源，支持这一命题的实验证据来自RYR2（RYR2/RYR2^R4496C）杂合突变的小鼠模型。实验表明，RYR2/RYR2^R4496C突变浦肯野细胞发生自发钙释放、触发异位搏动的频率明显高于心室肌细胞^[6]。此外，有研究发现，CPVT异位心律多数起源于右室流出道，而触发异位搏动的平均QRS波宽度与浦肯野纤维起源一致，并且已有1例成功消融浦肯野纤维从而改善室性心律失常的研究发表^[4]。但部分学者认为，浦肯野纤维在右室流出道中分布稀疏或不存在，CPVT的异位搏动是在浦肯野纤维-心肌细胞连接处产生的，心内膜下邻近浦肯野纤维的心室肌细胞才是CPVT心律失常发生的细胞来源^[4,7]。因此，CPVT局灶性激活及交替电活动的细胞起源仍然需进一步研究及验证。

目前在CPVT患者中主要报道了7种可能的致病基因，包括RYR2、CASQ2、TRDN、CALM1、CALM2、CALM3及TECRL基因的变异^[8]。此外，还有4个有争议的CPVT变异基因，其中3个基因（KCNJ2、PKP2、SCN5A）所报道的表型不具有CPVT的代表性，而第4个基因（ANK2）的变异在人群中过于常见，基本不会引起疾病^[9]。

RYR2和CASQ2是最早被明确报道的CPVT致病基因，共约占病例总数的60%~70%^[2]。RYR2参与编码在心脏组织中表达的肌浆网膜通道蛋白，CASQ2参与编码肌浆网中的钙储存蛋白，以上两种蛋白都通过“钙库超载诱导钙释放”机制参与心脏兴奋-收缩偶联。一项研究发现，抑制RYR2基因可同时控制CASQ2基因变异的CPVT患者的心律失常发作，提示CPVT患者肾上腺素能应激下舒张期心脏细胞过度钙释放，除了存在RYR2基因的异常活动以外，还同时伴有CASQ2基因调节功能的丧失^[10]。

CPVT基因变异有家族聚集性，且变异往往聚集在功能相关的区域。RYR2、CASQ2两种基因分别表现为常染色体显性、隐性遗传，然而，在没有任何CPVT家族史的患儿中，CPVT也可能自发地以新生突变的形式出现^[1,11]。心源性猝死后的尸检基因检测经常发现与CPVT相关的遗传变异。在一项关于尸检阴性猝死患者的大型回顾性研究中，RYR2致病变异是最常见的分子诊断^[12]。RYR2过度表达和钙处理异常也是结构性心脏病共同特征^[6]。对肾上腺素无反应的心搏骤停应高度怀疑RYR2基因变异^[13]。RYR2基因变异的致病机制可能是由于单核苷酸替换导致RYR2基因4个高度保守结构域之一产生错义突变，这些结构域对离子通道功能具有关键的调节作用，从而导致CPVT临床表型及相关并发症的发生^[10]。而CASQ2变异在CPVT患儿中比RYR2变异更为罕见。CASQ2隐性变异经常产生截断或错义产物，尤其位于CASQ2聚合关键位点的错义突变具有更高的外显率和引起临床疾病的可能性^[10,14]。这些产物在舒张期不足以关闭RYR2通道，在高儿茶酚胺水平下可能导致更严重的CPVT临床表型。已有部分研究表明，CASQ2基因变异的CPVT患儿症状发作早，劳累性猝死率高，同时可伴有窦性心动过缓和可诱导的多形性室性心动过速，且对β受体阻滞剂更耐药。

2  临床特征及诊断

CPVT是一种临床和遗传异质性疾病，主要见于儿童和青少年，平均发病年龄为8岁，但在婴儿和成人中也有发现。CPVT在男性和女性中发生率相当，但男性发生心脏不良事件的风险更高。CPVT的临床表型可在儿童期以后以不同的严重程度表现出来，具体可表现为运动或情绪激动时出现头晕、心悸、晕厥、抽搐甚至心源性猝死等。除此之外，该疾病还存在心理因素，主要表现为焦虑、抑郁和创伤后应激。该疾病的首次表现发生在儿童时期，但大多数患儿在成年后经历晕厥发作或心脏骤停。首次发事件发生的频率越高。如出现运动或情绪诱发的晕厥、反复晕厥发作，有时甚至出现危及生命的心律失常等临床特征，应引起对CPVT的怀疑^[15]。

CPVT是通过在正常心脏结构和心电图中出现原因不明的运动性室性心动过速或心室颤动来诊断的，最常见的是BVT和PVT^[16]；基因检测结果提示患儿通常携带RYR2、CASQ2等致病性基因变异。同时，CPVT先证者家族成员表现有儿茶酚胺能应激诱发的BVT、PVT或室性期前收缩等，排除相关器质性心脏疾病后也可诊断CPVT^[16]。该病主要与长QT综合征、短QT综合征、Brugada综合征、Andersen-Tawil综合征等鉴别^[4,17]。静止时，CPVT患儿没有明显症状，且各种诊断检查，包括体格检查、胸片、心电图均未见明显异常，心脏影像学通常无结构性心脏病的证据。当然，已有报道表明CPVT患儿可合并窦性心动过缓和室上性心律失常，如间歇性房性异位心动过速、病态窦性综合征等，未明确的室上性心动过速有时也见于CPVT患儿，有时心电图中也可出现显著的病理性U波^[1,4,18]，有时也可合并心脏肿瘤。而CPVT发作时会产生血流动力学改变，部分患儿可出现运动或应激诱发的类似癫痫样的意识丧失表现，最初可能被误诊为癫痫发作而进行长期抗癫痫治疗，并可能在未来因出现心脏骤停被进一步修正诊断^[18-19]。

运动负荷试验是CPVT最重要的诊断测试，可诱发特征性BVT及PVT^[20]。PVT特点是快速的室性心动过速，QRS复合波形态不断变化，而BVT涉及束支形态或轴的交替。在CPVT患儿中，应激源的肾上腺素能刺激通常使其心电图表现从窦性心动过速发展到室性异位，随着运动及心率负荷的增加，继而出现多形性室性期前收缩和PVT的爆发；如果患儿经历进一步的身体或情绪应激，将发展为BVT，更复杂的PVT和心室颤动^[14]。如果肾上腺素能触发因素被移除，心律失常表现通常会以相反的顺序消退。运动负荷试验同时具有高度重复性，也可用来评价药物治疗的疗效。但也要指出运动负荷试验阴性不能排除CPVT^[18]。但是部分研究表明运动负荷试验灵敏度较差，不能诱发复杂的室性心律失常，突发运动测试才能够更好地模拟CPVT的发生机制^[21]。当运动负荷试验不可行时，可考虑肾上腺素或异丙肾上腺素激发实验，48小时动态心电图监测也可作为捕捉CPVT心律失常的方法之一。同时，由于大多数CPVT病例是家族性的，高达30%的CPVT患儿有运动相关晕厥、癫痫发作或猝死的家族史^[14]。所以对临床疑似CPVT的患儿建议进行基因检测，以确定其家族中的先证者，并对家庭成员进行后续的级联筛查，以发现携带致病变异的亲属，并允许实施预防性药物治疗和生殖风险评估^[22]。

3  治疗策略

3.1 改变生活方式

对于CPVT患儿，运动无疑是有害的，它会加速疾病的进展，并增加心力衰竭、室性心律失常和猝死等心脏事件发生的概率，然而也有证据表明适度运动可改善心功能，最终减轻运动引起的心律失常^[19]。欧洲心脏病学会指南推荐所有CPVT患儿，无论是先证者还是无症状基因型阳性亲属，均应强调避免可能诱发交感神经过度兴奋的竞争性运动、剧烈运动和压力环境^[23]。所以，对CPVT患儿的体力活动应进行限制，其标准可以在运动负荷试验中室性心律失常发作的心率基础上设定，使用心率监测设备控制体力运动在合理范围内非常必要^[22]。另外，CPVT患儿更适合参加有逐渐热身期的中等强度运动，而不是没有任何热身机会的突然运动^[21]。

3.2 β受体阻滞剂

终身服用β受体阻滞剂是目前CPVT患儿的一线治疗，而非选择性β受体阻滞剂如纳多洛尔和普萘洛尔被作为首选^[24-26]。它可以降低CPVT患儿运动性心律失常的发生率和严重程度，并缩小诱发心律失常的心率范围^[26]。β受体阻滞剂治疗的一个关键方面是患儿应接受β受体阻滞剂的最高耐受剂量治疗，并应随着儿童的成长不断重新评估及相应增加剂量。同时也有研究强调了药物依从性在CPVT患儿中的重要性，大多数复发致命的心脏事件都发生在不遵守运动限制或药物治疗的患儿中^[27]。此外，由于纳多洛尔具有显著的预防作用，没有临床表型但基因阳性的CPVT患儿的家庭成员，特别是考虑参加体育运动的患儿，也应考虑使用β受体阻滞剂^[8]。

3.3 氟卡尼

氟卡尼通过阻断RYR2通道和抑制Ca²⁺从肌浆网中释放而减少钙超载和延迟去极化的发生^[8]。β受体阻滞剂难治性心律失常患儿应接受氟卡尼作为附加治疗^[28]。有证据表明，在抑制CPVT患儿的心脏事件发生方面，氟卡尼和β受体阻滞剂联合治疗比单用β受体阻滞剂治疗更有效。而对于β受体阻滞剂治疗不耐受的特定室性心律失常患儿，也可选择单独使用氟卡尼进行药物治疗^[17,23]。

3.4 植入式心律转复除颤器

对于有心脏性猝死高风险病史的CPVT患儿，植入式心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）一直是主要的治疗手段^[18]。如果CPVT患儿在服用最高耐受剂量的β受体阻滞剂和氟卡尼同时，仍出现心律失常性晕厥、心电图仍可捕捉到BVT或PVT，应考虑植入ICD^[29]。但ICD可能对一些患儿存在促心律失常作用，因为痛苦的电击会增加儿茶酚胺的释放从而引发进一步的心律失常，导致ICD的恶性循环^[8,28]。在放置ICD之前，需要仔细考虑安装ICD后可能发生不适当的致命电击，以及由于这些电击和ICD装置相关并发症而导致的焦虑和抑郁恶化。

3.5 左心交感神经切除术

左心交感神经切除术（left cardiac sympathetic denervation，LCSD）目前被推荐用于使用最高耐受剂量的β受体阻滞剂治疗仍有症状的CPVT患儿。LCSD通过切除左星状神经节（T1）的下半部分和胸神经节（T2 ~T4）的部分而抑制交感神经兴奋，限制心室心肌中去甲肾上腺素的释放，并增加心室颤动阈值，从而达到阻止心律失常发作的作用^[30]。而且由于右侧星状神经节和右侧交感神经链足以补偿左侧失神经支配，因此LCSD对心率和心肌收缩力没有明显影响，不会增加室性心律失常的发生率^[31-33]。β受体阻滞剂抵抗性CPVT患儿发生主要心脏事件的比例在神经切除后显著下降^[33]。但同时，身体左侧皮肤干燥、单侧面部潮红、对侧多汗症、手部温差、体温调节困难及左臂感觉异常等术后不良反应很常见。尽管如此，很多CPVT患儿仍选择LCSD，其作为一种微创手术也降低了由于β受体阻滞剂治疗依从性差和ICD潜在的不适当电击导致的心脏事件的风险。

3.6 潜在治疗干预措施

钙离子通道阻滞剂维拉帕米与β受体阻滞剂的联合治疗已在RYR2和CASQ2变异的CPVT患儿中进行了测试，研究证明在部分CPVT患儿中维拉帕米与β受体阻滞剂的联合应用可减少运动诱导的心律失常^[18,24]。此外，丹曲林、JTV 519等可靶向RYR2变异CPVT患儿中泄漏的离子通道，阻断Ca²⁺的自发释放，从而阻断室性心律失常的形成^[34-35]。另一个有希望的药物靶点是钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMK Ⅱ），在CPVT小鼠模型中，用KN-93抑制CaMK Ⅱ或用腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）介导的CaMK Ⅱ肽抑制剂可有效抑制心律失常。也有报道称射频消融也可治疗CPVT，但目前争议较大^[36]。同时，通过病毒载体、寡核苷酸和修饰的mRNA引入细胞来修复或替换有缺陷的基因、调节基因表达或产生治疗性蛋白质来解决遗传缺陷的基因治疗策略可能是未来CPVT治疗的有效选择^[15]。在CPVT小鼠模型中已成功完成通过AAV进行基因治疗的相关测试^[6]。AAV还成功地用于CPVT小鼠体内CRISPR/Cas9介导的针对RYR 2变异的基因编辑。纯合子CASQ2敲除小鼠在出生后立即通过腹腔注射感染AAV CASQ2，在随后的一系列体外和体内实验中，研究人员发现，基因替代疗法成功地纠正了因基因敲除导致的所有异常。而成年感染的小鼠表现出疾病症状的完全消退，包括危及生命的室性心律失常^[15]。

4  展望

尽管目前在CPVT患儿诊治方面已取得了许多进展，但识别和诊断受影响的个体，识别心源性猝死的危险因素，做好疾病危险度分层及治疗对β受体阻滞剂抵抗性的室性心律失常仍然是未来需要克服的难关。同时CPVT的临床研究也存在病例稀少及病患依从性差的问题，所以为了获得更高水平的证据，需要更创新的实验设计和国际合作。而基因治可以广泛地认为是恢复基因表达，从而恢复足够的功能蛋白水平，以持久的方式改善或治愈疾病的状态，被预测可能未来会成为CPVT患儿的主要治疗。但目前将其转化为临床试验和CPVT患儿的许可治疗还需要多方利益相关者的进一步合作努力，如何降低基因疗法的开发、制造和推向市场的昂贵成本也是重要议题。希望在未来的临床及科研工作中，CPVT 的诊治难关被逐步破解，使得临床医师能够在个性化的基础上明智地制定诊断和治疗策略，在控制心律失常发作基础上最大限度地提高CPVT患儿的生活质量。

参考文献：略。