儿科用药-applied therapeutics 10th

### 生长与发育

1. 儿童从出生到成年会经历相当大的生理变化。尽管大多数儿童遵循相同的一般生长模式，但成熟的时间因孩子而异。

案例97 - 1（问题1），表97 - 1

### 药代动力学差异

1. 药代动力学的各个方面都受生长发育的影响。药物吸收受多种机制改变，在出生后的最初几个月差异最为显著。

案例97 - 2（问题1），案例97 - 3（问题1 - 4）

2. 药物分布受相对器官大小、身体水分含量、脂肪储备、血浆蛋白浓度、酸碱平衡、心输出量和组织灌注的变化影响。最大程度的变化发生在出生后的第一年。

案例97 - 3（问题5、6），表97 - 2

3. 代谢功能高度依赖患者年龄。最近的多项研究已证明了这一点，这些研究发现婴儿期、儿童期和青春期的药物半衰期存在显著差异。

案例97 - 4（问题1 - 4）

4. 婴儿期排泄减少，导致许多常用药物的清除率降低。儿童期肾小球滤过率不断增加。使用肌酐清除率来估计肾小球滤过率时，所需公式与成人不同。

案例97 - 5（问题1、2），案例97 - 6（问题1）

5. 青春期不仅仅是儿童期和成年期之间的过渡阶段，它是一个生理发生重大变化的独特时期。青春期的生理变化会改变在此期间使用的许多药物的疗效或毒性。

案例97 - 7（问题1）

### 药效学差异

1. 尽管儿童和成人之间药效学方面的差异不如药代动力学差异那么为人所熟知，但年龄对药效学也有显著影响。儿童在治疗反应和不良反应表现上可能存在差异。

案例97 - 8（问题1），案例97 - 9（问题1、2）

### 儿童用药剂量

1. 在儿童中观察到的药代动力学和药效学差异会影响药物剂量和给药间隔的选择。对于大多数剂量计算，会根据体重来考虑生长发育情况。

2. 所有儿科处方和用药医嘱都必须参照儿科用药参考资料，检查剂量、给药途径和频率是否合适。

图97 - 1

### 预防儿童用药错误

1. 由于需要计算药物剂量和调整剂型，儿童比成人更容易出现用药错误。

案例97 - 10（问题2）

2. 电子处方、药物剂量和浓度标准化以及智能输液泵技术的引入已被证明可以减少许多儿童医院的用药错误。避免错误最有效的方法之一是让儿科药师参与用药医嘱和审核过程。

案例97 - 10（问题3），表97 - 3

### 增加儿科用药信息

1. 许多政府项目正在增加儿科用药信息的可获取性，并提高儿科医疗专业人员为儿童提供安全有效药物治疗的能力。

为儿童提供医疗服务可能是药学实践中最具挑战性但也最有意义的方面之一。尽管相对较少的医疗服务提供者会接受儿科专业培训并专门为儿童服务，但大多数临床医生在社区或医院环境中每天都会为儿童提供医疗服务。根据最近的人口估计，美国约四分之一的人口年龄在20岁以下，其中7%在5岁以下。尽管大多数儿童身体健康，但这部分人群仍使用了大量的医疗资源。在最近的一项电话调查中，五分之一的家长报告称在过去一周内给孩子使用了一种或多种处方药。在儿科医生办公室进行的一项调查发现，53%的儿童就诊后会拿到处方。

儿科学作为一个专业领域，涵盖了非常多样化的患者群体。患者年龄从早产儿到青少年不等，体重差异可达100倍，从0.5千克的早产儿到50千克的16岁青少年。给儿童提供医疗服务的复杂性还在于药物剂量和监测方面的信息相对匮乏。由于需要医疗治疗的儿童数量较少，且对这些患者进行研究存在困难，在美国目前可用的药物中，只有不到一半获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的儿科使用批准。因此，儿科医生开具的处方中多达60%属于“超说明书用药”。超说明书用药的剂量和监测信息通常基于医学文献中发表的病例系列和临床试验，在一般药物参考资料中可能不易获取。

为儿童提供医疗服务的医疗服务提供者必须能够评估针对这一多样化人群的药物剂量是否合适，并在资源有限的情况下为剂量调整和患者监测提供建议。这需要了解儿童和成人之间药代动力学和药效学的差异，以及这些差异如何影响药物的治疗效果和不良反应。

### 儿童期的生长与发育

案例97 - 1

问题1：C.J.是一名4个月大、体重6.5千克的男婴，最近开始长牙。他的父母询问缓解C.J.疼痛的药物建议。哪些因素会影响决策，对C.J.来说什么药物和给药方案是合适的？

儿童从出生到成年会经历相当大的生理变化。许多变化很容易被观察到，比如会走路或语言能力的发展，但其他变化则不那么明显。C.J.的止痛药物剂量将基于他的年龄和体重，以此来估计儿童和成人之间众多的药代动力学和药效学差异。为了讨论生长发育过程中发生的变化，儿科患者通常按年龄分组（表97 - 1）。这些定义有助于为给药建议提供一个统一的框架，但要记住它们是人为规定的，可能会简化个体患者之间的差异。尽管儿童的生长发育方式相对相似，但成熟的时间因孩子而异。儿童的生长并非以可预测的线性方式进行，而是呈周期性突增，此外还会因遗传倾向、营养摄入和环境的差异而有所不同。关于生长发育对药代动力学和药效学影响的研究，通常被称为发育药理学，在过去几十年中取得了很大进展，提高了我们在使儿童药物治疗疗效最大化的同时将不良反应最小化的能力。

对C.J.来说，最合适的止痛药是对乙酰氨基酚。阿司匹林由于与瑞氏综合征有关（一种罕见的导致线粒体损伤并引发肝衰竭的疾病），不再用于儿童止痛。非甾体类抗炎药，如布洛芬，不建议用于6个月以下的婴儿，因为会增加肾脏损害的风险。C.J.应按需每4 - 6小时服用10 - 15毫克/千克的对乙酰氨基酚，24小时内给药不超过5次。根据他的年龄和体重，给C.J.的合适建议是按需每6小时口服65毫克浓缩的婴儿用对乙酰氨基酚滴剂。如果C.J.需要用药超过24小时，他的父母应该联系C.J.的初级医疗保健提供者。

### 儿科药代动力学差异

药代动力学的所有方面都受生长和生理成熟的影响，从孕期开始一直持续到成年。这些变化很复杂，而且不同患者出现变化的时间差异很大。

#### 药物吸收

**口服药物吸收**

案例97 - 2

问题1：A.H.是一名体重1.5千克、4周大的女婴，孕29周出生，因出生时窒息导致的癫痫正在接受苯巴比妥治疗。她目前正在接受每日静脉注射7.5毫克（5毫克/千克）的维持剂量。由于她现在已经可以完全经肠道喂养，医疗团队希望将她转为口服治疗。静脉治疗期间测得的苯巴比妥血清谷浓度为17.5微克/毫升，在15 - 40微克/毫升的期望范围内。将患者改为口服7.5毫克苯巴比妥酏剂，每日一次，治疗1周后血清浓度仅为8.9微克/毫升。哪些因素可能导致浓度降低，应该如何对A.H.进行治疗？

出生时药物的肠道吸收就发生了改变，几个月内都不会接近成人模式。出生时胃液量大大减少。胃酸分泌减少，使新生儿胃内pH值升高，几乎呈中性。这导致青霉素G和红霉素等酸不稳定药物的吸收增加，但苯巴比妥和苯妥英等弱酸性药物的吸收减少。出生后1 - 2周内胃酸分泌量增加，但直到2 - 3岁才达到成人水平。胆汁酸转运到胃肠道腔以及胰酶产生也减少，进一步改变了对pH敏感药物的吸收，并减少了肠肝循环。淀粉酶活性在出生时极低，直到出生后第三个月仍维持在较低水平。胰脂肪酶活性在孕32周时可检测到，但在出生时及随后的2 - 3个月内仍然较低。相比之下，胃脂肪酶在出生时就存在，在生命早期承担了更大比例的脂肪吸收功能。除了这些差异外，新生儿出生时胃肠道相对无菌。足月儿通常在出生后几天内就会出现正常的细菌定植，但住在重症监护室这种更无菌环境中的早产儿可能会延迟。在此期间，依赖胃肠道菌群激活或降解的药物的有效性可能会受到显著影响。

出生时胃排空时间延长，肠道转运时间也延长，但随着胃收缩变得更协调，肠道收缩变得更频繁、更强且更持久，这两者在出生后的头几天内会迅速增加。早产儿正常的胃排空和肠道转运发育延迟，一项对乙酰氨基酚给药研究显示，孕28周的早产儿与较大婴儿相比，吸收延迟2小时。胃排空和肠道转运时间一般在4 - 8个月时达到成人水平。

对于通过被动扩散吸收的药物，出生后最初几周内脏血流量减少会通过改变肠绒毛间的浓度梯度而降低吸收速率和程度。血流量减少也可能使新生儿面临因高渗药物制剂导致肠道黏膜损伤的风险。因此，许多机构会推迟使用肠内给药途径，直到患者至少通过肠内喂养满足其四分之一到一半的营养需求。这可以稀释药物剂量，可能降低黏膜损伤的风险。肠道内代谢酶活性较低可能会减少肠内给药药物的首过代谢。鲍彻及其同事发现，齐多夫定的生物利用度从新生儿出生后前2周的89%下降到较大婴儿的61%，这反映了较大婴儿首过代谢增加。肠道酶活性要到2 - 3岁才接近成人水平。

A.H.改为肠内治疗后苯巴比妥血清浓度降低，很可能是由于胃pH值升高和内脏血流量减少导致药物在胃肠道吸收减少。应为A.H.增加苯巴比妥维持剂量，以使其血清谷浓度达到期望范围内。将口服剂量增加到10毫克是合适的，计划在3 - 5天内检测谷浓度。尽管由于药物半衰期长，这个值还不能反映稳态浓度，但对于指导进一步的剂量调整是有用的。

**肌内注射药物吸收**

案例97 - 3

问题1：C.B.是一名体重3.6千克的男婴，孕39周出生，出生后被转到新生儿病房。新生儿出生后最初几小时的常规护理通常包括使用红霉素眼膏预防新生儿眼炎，以及肌内注射1毫克维生素K₁以预防新生儿维生素K缺乏性出血。C.B.的父母对孩子出生后这么快就打针表示质疑。你如何解释给孩子肌内注射维生素K₁而不是口服的理由？

在美国，维生素K₁通常在出生后通过肌内注射给药。在新生儿中，通过肌内注射给药通常会延迟达到血清峰值浓度的时间。这种延迟与肌肉体积较小、肌肉收缩较弱以及血管系统不成熟导致的肌肉血流不稳定有关。尽管在需要快速吸收时（如使用抗生素时）这被视为一个缺点，但肌内注射后全身吸收延迟对于出生后维生素K₁的给药来说却是一个优点。从肌肉缓慢吸收药物会产生类似储库的效果，将药物缓慢释放到体循环中，直到婴儿的饮食摄入足以维持必要的维生素K血清浓度。由于新生儿体脂比例较低，皮下注射也可能出现类似的药物吸收延迟。肌内注射和皮下注射的吸收延迟在出生后的头几个月后就可以忽略不计。在向C.B.的父母解释时，重要的是要强调与单次口服剂量的快速吸收和清除相比，肌内注射维生素K吸收较慢的好处。单次肌内注射维生素K能保护他们的儿子直到大约1个月大，那时他应该已经摄入足够的母乳或婴儿配方奶粉来维持足够的维生素K浓度。

**经皮药物吸收**

案例97 - 3，问题2：C.B.出院前计划进行包皮环切术。手术部位将用10%聚维酮碘溶液进行术前准备。哪些因素会影响新生儿经此途径吸收药物？基于这些因素，应如何使用聚维酮碘以尽量减少毒性？

与肠内、肌内和皮下给药相比，经皮给药在新生儿中的药物吸收比大龄儿童和成人更多。吸收增加是由于皮肤与身体表面积的比率更大（约为成人的三倍），以及角质层更薄、表皮水化程度更好和灌注更充分。婴儿经皮吸收程度较高会导致明显的毒性反应。六氯酚曾常用于给婴儿洗澡，结果导致了惊厥，现在已被认为在这个年龄段禁用。手术前使用聚维酮碘作为局部消毒剂与新生儿甲状腺功能障碍有关，因此现在仅在短时间内少量使用，以限制经皮碘吸收。尽管了解这种不良反应，但医学文献中仍不断有相关病例报道。即使是相对常见的外用产品也可能产生全身毒性。频繁使用含氢化可的松的尿布疹产品可能在短短2周内就会抑制下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴。

为新生儿手术前清洁和消毒皮肤时，需要特别注意选择消毒剂、受影响的皮肤面积以及皮肤接触时间。对于C.B.，应在手术前立即将10%聚维酮碘溶液轻轻涂抹在阴茎及周围皮肤上，在5 - 10分钟的包皮环切术完成后尽快将其去除，以尽量减少因经皮碘吸收增加而导致全身毒性的风险。

案例97 - 3，问题3：经皮麻醉剂对C.B.的手术来说是合适的选择吗？

4%利多卡因和EMLA（局部麻醉药共晶混合物）乳膏（含有利多卡因和丙胺卡因）都被广泛用作婴儿和儿童静脉穿刺、静脉置管或包皮环切术前的局部麻醉剂。临床试验表明它们都是安全有效的。当涂抹在完整皮肤上时，低浓度的活性成分和30 - 60分钟的有限接触时间可防止全身过度吸收。这两种止痛乳膏对C.B.来说都是合适的。EMLA应在包皮环切术开始前1小时涂抹，而4%利多卡因乳膏应在手术前30分钟涂抹。应涂抹一层薄乳膏，不使用封闭敷料，在手术开始前给婴儿穿上尿布。在使用10%聚维酮碘溶液之前，应将乳膏完全去除。

其他经皮药物在婴儿中应避免使用或仅在有限时间内谨慎使用。1岁以后，经皮给药对几种药物来说成为更有用的给药途径。哌甲酯和可乐定贴片用于治疗注意力缺陷多动障碍（ADHD），利多卡因和芬太尼贴片用于治疗重度疼痛的儿童。

**直肠药物吸收**

案例97 - 3，问题4：C.B.出院1周后，在家中出现嗜睡和发热，被送往急诊室。他的父母尝试给他口服对乙酰氨基酚，但他呕吐，无法服用液体药物。在C.B.病情稳定后，在医院给他直肠使用对乙酰氨基酚是否是一个可接受的选择？

对于许多儿科患者来说，直肠给药是一种有用的药物给药途径。大多数药物通过这种途径吸收良好，但婴儿强烈的直肠收缩可能导致无法在达到最佳吸收所需的时间内保留栓剂。不需要长时间溶解的凝胶和液体剂型是更好的选择。患有癫痫的儿童的父母经常使用直肠用安定凝胶，以便在等待急救人员时快速控制癫痫发作。在最近一项对358名儿童的观察性试验中，父母给孩子直肠使用安定到癫痫发作停止的中位时间为4.3分钟。

直肠用对乙酰氨基酚对C.B.来说是一个可行的选择。药物通过这种途径吸收迅速。许多药物剂量参考资料建议直肠用对乙酰氨基酚的剂量略高（10 - 20毫克/千克），以考虑可能较低的生物利用度。

#### 药物分布

生长发育也会影响药物分布。器官大小、身体水分含量、脂肪储备、血浆蛋白浓度、酸碱平衡、心输出量和组织灌注在整个儿童时期都会发生变化，从而改变药物分布模式和药物渗透程度。最大程度的变化发生在出生后的第一年。

案例97 - 3，问题5：在急诊室，C.B.拒绝母乳喂养，呼吸困难。怀疑是新生儿败血症合并可能的脑膜炎。实验室检查结果和生命体征如下：

体温39.4℃

心率202次/分钟（正常107 - 182次/分钟）

血压85/62毫米汞柱（正常收缩压70 - 75毫米汞柱，舒张压50 - 55毫米汞柱）

他目前体重3.4千克，看起来有轻微脱水。他的父母报告说C.B.在过去24小时内尿湿的尿布比平时少。新生儿期的哪些生理差异会影响你选择经验性抗生素来治疗新生儿中枢神经系统感染？

C.B.败血症和脑膜炎的经验性抗生素治疗通常包括氨苄西林和一种氨基糖苷类药物。尽管由于药物透过血脑屏障的程度相对较低，这种组合在成人中不常用，但在新生儿期药物向中枢神经系统的分布要高得多，所以在新生儿期非常有效。成人脑重量仅占体重的2%，而婴儿脑重量占体重的10% - 12%。因此，大脑是药物分布的一个更大潜在腔室。此外，到达脑血管系统的全身血流量百分比更高。这些因素，再加上药物可能更容易通过功能不成熟的血脑屏障进行被动扩散，与大龄儿童和成人相比，可能会使婴儿中枢神经系统内的药物浓度更高。这对婴儿既有好处也有风险。用于治疗脑膜炎或癫痫的药物更有可能在中枢神经系统内达到治疗浓度，但也有更大的药物诱导神经毒性风险。

体液

儿童时期药物分布的最显著差异之一是随着年龄增长，总体液含量减少。早产儿的体重约85%、足月儿体重的70% - 80%是体液，而1岁儿童的这一比例仅为60% - 65%。7,8 1岁以后，这一百分比下降至50% - 60%，并保持相对稳定。细胞外液也以类似的方式减少，从新生儿期的40% - 45%降至1岁时的20% - 25%。然而，细胞内液含量相对稳定。这些变化导致水溶性高的药物（如氨基糖苷类或利奈唑胺）分布范围更广，而脂溶性高的药物（如两性霉素、胺碘酮、苯二氮卓类或地高辛）蓄积减少。

庆大霉素的药代动力学特征在婴幼儿中已有充分研究，因为它在新生儿败血症和脑膜炎的经验性抗生素治疗中发挥作用。早产儿中庆大霉素的分布容积为0.5 - 0.7升/千克，这反映了该年龄段较高的细胞外液含量。到1岁时，这一数值降至0.4升/千克，到成年期进一步降至0.2 - 0.3升/千克。17 由于婴幼儿的分布容积较大，基于体重的剂量通常比成人的相应剂量高得多。根据C.B.的年龄和体重，《儿科剂量手册》（最广泛使用的儿科药物参考文献之一）建议氨苄西林剂量为每6小时静脉注射170毫克（50毫克/千克），庆大霉素剂量为每8小时静脉注射8.5毫克（2.5毫克/千克）。在一名70千克的成人中使用相同基于体重的剂量，会导致剂量远高于典型的成人推荐剂量。

体脂

生长发育对体液含量变化的影响已明确界定，通常仅在婴儿期需要调整药物剂量，而体脂变化的影响尚不清楚。体脂在整个妊娠期和婴儿期都在增加。早产儿的体脂可能仅为1% - 2%，而足月儿的体脂接近10% - 15%。1岁儿童的体脂为20% - 25%，与成人相似。在正常生长模式下，儿童从2岁到青春期开始，体脂百分比相对变化不大。然而，儿童肥胖率的上升引发了人们对当前基于体重的给药策略的有效性和安全性的担忧。18 在2010年的一项回顾性研究中，对一家儿童医院在6个月内收治的699名5 - 12岁儿童进行了调查，超重儿童（定义为体重指数高于同年龄第85百分位）占收治人数的33%。19 对他们的用药医嘱评估显示，8.5%的医嘱剂量低于推荐剂量，而2.8%的剂量过量。是否需要对这些儿童进行剂量调整仍存在争议；关于儿童肥胖对常用儿科药物的药代动力学和药效学影响的研究还很少。

蛋白质结合

病例97 - 3，问题6：入院第三天，微生物实验室报告了C.B.的培养和药敏结果。尽管脑脊液和尿液培养结果为阴性，但外周血培养出大肠杆菌。该菌株似乎对包括青霉素类、头孢菌素类、庆大霉素和复方磺胺甲噁唑在内的多种抗生素敏感。对于C.B.的后续治疗，你有什么建议？

许多可用于治疗C.B.感染的药物都有高度的蛋白质结合性。由于新生儿血清白蛋白和α1 - 酸性糖蛋白的循环水平降低，以及结合亲和力下降，血浆蛋白结合率在新生儿中降低。7,8,11 鉴于已知的药敏情况以及长期的有效性和安全性，继续对C.B.使用当前的氨苄西林和庆大霉素方案7 - 10天是一个合适的选择。尽管与成人相比，已知氨苄西林在婴儿体内的未结合浓度更高（表97 - 2），但根据年龄对C.B.使用标准推荐剂量应足以防止毒性。复方磺胺甲噁唑不合适。在新生儿期使用与白蛋白有高结合亲和力的药物（如磺胺类药物）会导致与胆红素竞争结合位点。由此导致的未结合胆红素增加可导致核黄疸，即胆红素在大脑（主要是基底神经节）沉积引起的神经损伤。20 出于这个原因，不推荐对新生儿使用磺胺类药物，美国食品药品监督管理局（FDA）也不批准其用于2个月以下的婴儿。头孢曲松是C.B.的另一种可能的治疗选择，它也有高度的蛋白质结合性。尽管它被批准用于新生儿，但对有高胆红素血症的新生儿禁用。作为预防措施，许多医院将其在新生儿中的使用限制在对其他抗生素耐药的感染患者。

蛋白质结合变化的临床影响难以预测。分离和测量未结合（游离）部分可用于指导丙戊酸或苯妥英等药物的治疗，但这一过程更费力、成本更高，因此可能并非所有医院都能进行。可能还需要更大的血样量，这可能导致早产儿失血过多。可以从血清药物总浓度估算未结合浓度，但在婴儿中可能不准确。已发现为成人开发的从总浓度估算血清未结合丙戊酸浓度的方法在预测新生儿和婴儿的游离水平方面无效。21

代谢

目前在发育药理学方面进行的许多研究都集中在代谢功能的变化上。7,8,11,22 - 49 随着从量化肝微粒体蛋白和测定酶活性水平的体外研究中收集的数据与通过药代动力学和药物基因组学研究获得的信息相结合，我们对代谢酶个体发生的认识正在迅速提高。显然，不同酶的功能起始时间各不相同；有些酶在子宫内就有代谢活性，而另一些酶在出生几个月后才表现出活性。代谢酶功能在出生后的最初几年持续发育，似乎要到青春期后才发育完全。患者之间似乎存在相当大的差异。酶的发育会受到儿童基础健康状况、营养状况和底物暴露的影响。与成人一样，代谢活性也反映了基因多态性。

Ⅰ相药物代谢

病例97 - 4

问题1：N.M.是一名出生时胎龄28周、体重1.38千克的3周大女婴。她最近开始鼻饲喂养，但反复出现呕吐，且排便不规律。建议使用红霉素来增加她的胃动力。关于N.M.代谢这种药物的能力，你能告诉团队什么信息？应该为N.M.选择多大剂量的红霉素？

Ⅰ相反应包括氧化、还原、羟基化和水解，在儿童时期的发展速度各不相同，导致许多药物的半衰期差异很大。细胞色素P - 450（CYP）3A酶在药物代谢（包括红霉素的代谢）中起主要作用，在生命早期就开始发育。7,8,11,22 - 27 该组中最早显示活性的同工酶是CYP3A7，它是子宫内的主要代谢酶。在妊娠早期结束时，可在胎儿肝细胞的内质网上发现它，它在胎儿脱氢表雄酮的转化以及母体血清经胎盘转运而来的视黄酸衍生物的解毒过程中发挥作用。22,23,25 - 27 CYP3A7的酶活性在出生后迅速下降，在出生后的第一个月内下降50%。在接下来的6个月里，其水平继续以较慢的速度下降，通常在1岁后就检测不到了。随着CYP3A7水平的下降，CYP3A4和CYP3A5的水平上升。尽管在胎儿发育期间就存在，但在出生前，CYP3A4的活性水平比CYP3A7低近100倍。22,27 CYP3A4的增加很缓慢，在出生后的第一个月到1岁期间增长非常缓慢。在儿童时期，其水平持续上升，但可能要过几年才能达到成人水平。CYP3A5功能的发育在婴幼儿中差异很大，似乎与患者年龄无关。

可以预计，由于CYP3A4活性水平较低，N.M.对红霉素的代谢速度会较慢，因此通常采用更保守的给药方法。对于N.M.，每8小时口服7毫克（5毫克/千克）的红霉素是一个合适的起始剂量。血清红霉素浓度过高除了会增加不良反应的风险外，还会对CYP3A4产生更强的抑制作用。这可能使N.M.面临因其他经CYP3A4代谢的药物（如芬太尼和咪达唑仑）蓄积而中毒的风险。

CYP2D6的上调似乎在妊娠后期开始，这是婴儿向宫外生活转变的复杂过程的一部分。22 - 24,28 在妊娠早期获取的胎儿肝组织样本中，CYP2D6活性据报道仅为成人值的1% - 5%。22 早期研究表明，在婴儿期酶活性水平较低，但最近的研究表明，CYP2D6活性在妊娠晚期迅速增加，到出生后第二周，其值与成人相似。23 CYP2D6水平在整个儿童时期相对稳定。CYP2D6基因多态性对儿童消除半衰期的影响与成人相当，并且在决定代谢功能方面似乎比个体发育起更大的作用。23,24,28 最近一项关于儿童和青少年注意力缺陷多动障碍（ADHD）患者对托莫西汀反应的研究发现，与服用相同剂量的强代谢型患者相比，CYP2D6弱代谢型患者的心率和血压升高幅度更大，体重增加受影响，这反映了弱代谢型患者血清浓度更高。29

CYP2C9和CYP2C19的酶活性在整个儿童时期逐渐发育。22,23,30 对胎儿肝细胞的研究表明，在妊娠8 - 24周时，CYP2C9活性仅为成人值的1%，在25 - 40周时增加到10% - 20%。出生后，酶活性继续增加，大约在5个月大时达到成人值的25%。与其他酶不同，CYP2C9活性在青春期前仅为成人值的50%。苯妥英代谢速率随年龄增长的变化说明了CYP2C9活性的发育情况。早产儿中苯妥英的表观（计算得出的米氏）半衰期约为75小时，足月儿为20小时，2周大的婴儿为8小时。31

CYP2C19功能也在子宫内开始发育，出生时酶活性为成人的10% - 20%。23 在出生后的前3个月，酶活性逐渐增加至接近成人水平。与CYP2D6一样，CYP2C9和CYP2C19的基因多态性在决定个体患者反应方面起着重要作用。对足月儿和早产儿泮托拉唑药代动力学的群体模型研究显示，其消除半衰期比成人更长，这支持了该年龄组CYP2C19活性较低的观点。32 该研究还表明，弱代谢型基因型患者的药物浓度明显更高。

人们结合婴儿代谢对乙酰氨基酚的能力对CYP2E1的个体发生进行了研究。在妊娠早期，胎儿肝脏中的CYP2E1浓度通常检测不到，但在妊娠中期开始增加。33 出生时，其水平约为成人值的10% - 20%。酶浓度继续以较缓慢的速度增加，到3个月大时，CYP2E1的表达与成人相似。CYP2E1代谢能力的增强以及葡萄糖醛酸化的成熟，是导致婴儿期对乙酰氨基酚代谢产物形成模式变化的原因。

**病例97 - 4，问题2**：N.M.现在能耐受肠内喂养，最近刚拔管。然而，在过去2天里，她出现呼吸暂停的发作次数增加，呼吸暂停20秒或更久在早产儿中很常见。根据当前的给药指南，你建议给予枸橼酸咖啡因负荷剂量20mg/kg静脉注射，随后给予维持剂量5mg/kg，每日一次，以治疗她的呼吸暂停。34在查看给药信息时，你注意到咖啡因在新生儿中的消除半衰期约为70 - 100小时，而较大婴儿、儿童和成人的半衰期仅为5小时。如何解释半衰期的这种显著差异？

咖啡因消除半衰期的变化反映了CYP1A2活性的出现和成熟。由于许多新生儿因母亲摄入而在子宫内接触到咖啡因，并且早产儿经常接受咖啡因治疗呼吸暂停，所以婴儿期咖啡因的代谢已被广泛研究。22 - 23，34，35研究表明，在胎儿肝脏组织和未在子宫内接触过咖啡因的新生儿中，CYP1A2活性可忽略不计。35酶活性水平较低导致咖啡因半衰期延长，从而可以每日给药一次。36相比之下，在妊娠期间接触过咖啡因的新生儿在出生时CYP1A2活性水平较高。酶活性在出生后的头几个月逐渐上升。到6个月大时，其活性可能超过成人，使婴儿的咖啡因半衰期仅为4 - 5小时，因此需要更频繁地给药。

**病例97 - 4，问题3**：在N.M.出生后的头几周接受机械通气期间，她通过输注咪达唑仑来镇静。许多静脉用产品，包括一些品牌的咪达唑仑，都含有苯甲醇作为防腐剂，并标有“禁止用于婴儿”。限制苯甲醇在新生儿群体中使用的依据是什么？

另一种I相酶乙醇脱氢酶在子宫内就存在，但其浓度低于成人的5%。23酶活性要到大约5岁时才接近功能成熟。乙醇脱氢酶活性的缺乏对新生儿代谢苯甲醇的能力有很大影响，苯甲醇是注射用药物产品中常见的防腐剂。1982年，5名新生儿在出现喘息样呼吸并进展为呼吸衰竭、严重代谢性酸中毒、肝肾衰竭、血小板减少和心血管衰竭后死亡。37所有这些婴儿都反复接触了作为静脉冲洗液中防腐剂的苯甲醇。这种毒性被称为喘息综合征，是由母体化合物及其代谢产物苯甲酸积累所致。另一所机构也报告了10例患者死亡的系列病例。38根据这些病例系列，毒性阈值估计为每日总暴露量99mg/kg/天。在这些报告发布后的几个月内，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了安全警示，提醒人们注意这种反应，并建议在新生儿中使用无防腐剂产品或含其他防腐剂的制剂。39这种做法的改变几乎消除了喘息综合征，也让人们认识到新生儿代谢差异对药物毒性的重要性。儿科临床医生仍需对苯甲醇暴露保持警惕，因为一些常用于早产儿和危重新生儿的药物没有无防腐剂的制剂。40

### II相药物代谢

II相反应，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化和乙酰化，在整个儿童时期也会发生变化。负责药物和内源性物质葡萄糖醛酸化的尿苷5' - 二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）酶在胎儿肝脏和肾脏组织中的水平较低，代谢活性也很低。UGT的表达在出生后的前6个月逐渐增加，但在出生后的前2 - 3年仍低于成人水平。遗传多态性会使UGT的表达产生更多变异。11，22，23，41 - 44由于氯霉素“灰婴综合征”，人们多年来一直知道婴儿进行葡萄糖醛酸化的能力下降。氯霉素在20世纪50年代是一种广泛使用的抗生素。在其问世后的几年内，医学文献中开始出现病例报告，描述了使用该药物的婴儿出现呕吐、腹胀、发绀，随后出现心血管衰竭。46后来发现这种毒性作用的机制是UGT2B7活性降低，UGT2B7是负责氯霉素代谢的主要酶，其活性降低导致母体化合物积累。23，41

**病例97 - 4，问题4**：N.M.在机械通气期间也接受了吗啡输注。给新生儿使用阿片类药物时需要密切注意，以避免药物蓄积。代谢方面的哪些差异可能会影响像N.M.这样的早产儿对吗啡的剂量需求？

通过UGT2B7将吗啡葡萄糖醛酸化生成吗啡 - 6 - 葡萄糖醛酸和吗啡 - 3 - 葡萄糖醛酸的反应，在孕24周的早产儿中就可以发生，但速度比足月儿慢得多。23，43，47，48对胎儿肝脏微粒体的研究证实了UGT2B7的存在，其酶活性速率仅为成人的10% - 20%。22吗啡代谢在妊娠晚期和出生后的头几周迅速增加。据估计，在受孕后24 - 40周，清除率会增加四倍，但在大约3岁之前，清除速度仍比成人慢得多。47，48

在婴儿早期，硫酸化是吗啡代谢中比后期更重要的途径。与UGT酶不同，磺基转移酶（SULT）在子宫内大量发育，在出生时酶活性水平与成人相似。22，23，49在妊娠早期，负责胎儿甲状腺激素代谢的SULT1A1、代谢类固醇激素的SULT2A1以及代谢儿茶酚胺的SULT1A3就开始在子宫内表达，此后相对稳定。并非所有的SULT酶都在肝脏中发育。SULT2A1主要在胎儿肾上腺中表达。

除吗啡外，儿茶酚胺、甲状腺激素、茶碱和对乙酰氨基酚等几种药物在婴儿期也依赖硫酸化代谢。婴儿通过UGT1A6和UGT1A9对乙酰氨基酚进行葡萄糖醛酸化的作用减弱，因此在出生后的第一年，对乙酰氨基酚代谢的主要途径是形成硫酸结合物。23，45在婴儿后期，葡萄糖醛酸化途径开始占主导地位，并最终超过硫酸化成为对乙酰氨基酚代谢的主要途径。

由于新生儿，特别是早产儿，吗啡清除速度较慢，因此吗啡的起始剂量应低于推荐给较大婴儿和儿童的剂量。N.M.吗啡输注的合适起始剂量应为0.005 - 0.01mg/kg/小时。应密切监测N.M.是否出现不良反应，包括低血压、拔管后呼吸抑制和便秘。

### 消除

**病例97 - 5，问题1**：E.C.是一名体重1.85kg的女婴，孕30周出生。与前面描述的其他新生儿一样，她在出生后不久就开始接受氨苄西林和庆大霉素的经验性抗生素治疗。E.C.每12小时静脉注射氨苄西林50mg/kg，每24小时静脉注射庆大霉素2.5mg/kg。在隔壁床位，2个月大、体重2.6kg的N.M.因过去24小时发热和白细胞计数升高也采用了相同的治疗方案。N.M.每6小时静脉注射氨苄西林50mg/kg，每8小时静脉注射庆大霉素2.5mg/kg。这两名患者给药间隔不同的依据是什么？

**肾小球滤过**

与肝脏一样，肾脏在出生时也未完全发育。过滤、排泄和重吸收物质的能力要到1岁时才达到最大值。7，8，50，51出生时，足月儿的平均肾小球滤过率（GFR）仅为2 - 4mL/分钟/1.73m²；早产儿的数值可能更低（0.6 - 0.8mL/分钟/1.73m²）。在出生后的前2周，GFR迅速上升，由于肾血流量增加、现有肾单位功能增强以及新肾单位的出现，GFR值增加到20 - 40mL/分钟/1.73m²，所有这些变化可能都与出生时间有关。51到6个月大时，GFR增加到80 - 110mL/分钟/1.73m²，并继续呈线性增加，到1岁时接近成人的100 - 120mL/分钟/1.73m²。GFR的这种增加对许多经肾脏排泄的药物的新生儿给药推荐有影响，包括氨基糖苷类和万古霉素。为了考虑肾功能降低的因素，大多数儿科参考文献会结合患者体重和年龄（出生后、受孕后或月经后）来确定新生儿庆大霉素的剂量。17作为一名早产儿，E.C.的肾小球滤过功能可能明显降低。E.C.的庆大霉素治疗方案将采用标准的新生儿剂量（2.5mg/kg），但给药间隔比2个月大的N.M.更长，以补偿她的肾功能不全。

**肾小管分泌**

氨苄西林的消除也受肾小管分泌速率变化的影响。7，8，50与GFR一样，肾小管分泌在出生后立即减少，但在出生后的第一年逐渐增加。除青霉素外，肾小管分泌减少还会导致头孢菌素、呋塞米和地高辛的消除半衰期延长。地高辛多年来一直用于治疗新生儿室上性心动过速。随着肾功能的成熟，地高辛的半衰期从足月儿的约30 - 40小时缩短到1岁儿童的20 - 25小时。选择地高辛剂量时必须考虑消除方面的差异。新生儿地高辛口服维持剂量推荐为5mcg/kg/天，而2岁儿童需要服用两倍的剂量才能达到目标血清地高辛浓度。52通常通过延长给药间隔来调整氨苄西林的剂量，以补偿肾小管分泌的减少。E.C.（孕30周出生的新生儿）每12小时给药一次，而像N.M.这样较大的儿童预计清除氨苄西林的速度更快，每6小时给药一次。

**病例97 - 5，问题2**：应如何评估E.C.和N.M.的肾功能？

与成人一样，应密切监测儿童的肾功能，并相应调整药物剂量。与成人不同的是，血尿素氮和血清肌酐值并不总是能有效反映肾功能。在出生后的头几天，血清肌酐值反映的是通过胎盘传递的母体肌酐，可能会出现假阳性升高。在第一周后，由于肌肉量较少，尤其是早产儿，血清肌酐值通常较低，可能无法准确反映肾功能。8尿量通常被用作该人群肾功能的一项附加指标。可以通过测量尿布重量来估计E.C.和N.M.的尿量，尿量大于1mL/kg/小时被认为肾功能正常。在开始治疗时，如果两个婴儿的尿量都大于1mL/kg/小时，则可以按照《儿科剂量手册》17中的推荐给药方案进行治疗，无需进一步调整。如果尿量下降，则可能需要调整两种抗生素的给药间隔。应检测血清庆大霉素谷浓度，以进一步指导给药。

**病例97 - 6，问题1**：H.G.是一名10岁男孩，因左踝骨髓炎入院。医疗团队计划用万古霉素治疗H.G. 6周。他身高140cm（55英寸），体重32kg（70磅）。他的血清肌酐为0.5mg/dL（该年龄段正常范围为0.5 - 1.5mg/dL）。计算H.G.的肌酐清除率。

婴儿期过后，血清肌酐可用于估计清除率。成人使用的方程，如Cockroft - Gault、Jellife或肾脏疾病饮食调整（MDRD）方程，不适用于18岁以下的患者。8，53，54有几个专为儿科使用设计的方程，其中最常见的是Traub和Johnson描述的方法53，54：

CL Cr = (0.48 × Ht)/SCr （公式97 - 1）

其中CL Cr是肌酐清除率（mL/分钟/1.73m²），Ht是身高（cm），S Cr是血清肌酐（mg/dL）。

使用该方法，计算得出H.G.的肌酐清除率为134mL/分钟/1.73m²，表明肾功能正常。与任何年龄段的患者一样，该方程只能作为肾功能的估计值。对于肌肉量少或脱水的患者，应谨慎解释该结果。

### 青春期的药代动力学变化

**病例97 - 7，问题1**：A.M.是一名16岁、体重67kg的男孩，患有骨肉瘤。在过去2年中，他因手术和化疗多次住院，一直使用吗啡止痛，曾需要高达0.5mg/kg/小时的输注速率。在此期间，他也经历了青春期，现在已发育为成年男性。在他最近一次入院时，发现他的疼痛通过成人吗啡输注速率10mg/小时（相当于0.15mg/kg/小时）就能得到很好的控制。医疗团队注意到，尽管A.M.的疼痛评分没有变化，但他对吗啡的输注需求实际上比之前入院时更低。如何解释A.M.对吗啡反应的这种变化？

尽管发育药理学传统上侧重于新生儿药代动力学的差异，但人们对青春期对药物处置的影响越来越感兴趣。55 - 57青春期不仅仅是儿童期和成年期之间的过渡阶段，而是一个生理变化显著的独特时期。激素波动和性成熟会改变在此期间使用的许多药物的疗效或毒性。体脂增加会改变药物分布。青春期血清蛋白浓度的快速增加会改变药物结合特性。56用GFR衡量的肾功能可能会超过成人平均水平，导致氨基糖苷类和万古霉素等经肾脏排泄的药物清除速度加快。代谢活性也会发生变化。57一项对镰状细胞危象期间使用吗啡的青少年的研究显示，随着性成熟的推进，药物清除率降低。58青春期后的青少年，如A.M.，体重标准化清除值比青春期早期的年轻患者低30%，这表明UGT2B7活性可能降低。调整A.M.的吗啡剂量不仅要考虑生长发育导致的药物清除率变化，还要考虑他的病情进展和疼痛控制需求。使用频繁的自我报告或标准化疼痛量表，以及心率、血压和呼吸频率来评估疼痛，对于适当调整A.M.的吗啡输注至关重要。

另一个例子来自最近一项对儿童洛匹那韦药代动力学的研究，该研究发现药物清除存在与年龄和性别相关的差异。59按体重标准化后，青春期前的男孩和女孩之间的清除率没有显著差异。12岁以后，男孩的洛匹那韦平均清除率比女孩高39%。男孩的血药浓度 - 时间曲线下面积仅为女孩的一半。作者认为，这种差异可能反映了女孩在性成熟后CYP3A4的下降。在成人中进行的洛匹那韦研究也报告了类似的与性别相关的结果。在青少年中，通过CYP1A2进行的咖啡因代谢也存在性别差异。60青春期后，两性的N - 去甲基化速率都减慢，但女孩在青春期似乎比男孩更早出现这种下降。其他研究人员还发现，在青春期，对乙酰氨基酚、阿普唑仑、卡马西平、地高辛、异烟肼、拉莫三嗪、劳拉西泮和茶碱的药代动力学都有变化。56

### 儿科药效学差异

尽管对药效学的研究不如药代动力学深入，但生长过程中药效学的发育变化对儿童药物治疗反应的影响可能同样显著。

**病例97 - 8，问题1**：S.L.是一名体重0.725kg的男婴，估计孕周为24周。他出生后立即被送往新生儿重症监护室，伴有严重低血压。以10mcg/kg/分钟的速度开始输注多巴胺，并迅速增加到20mcg/kg/分钟，但没有明显效果。如何解释S.L.对治疗无反应，应如何处理他的低血压？

受体构象、密度和亲和力以及信号转导的成熟变化会导致对常见疗法的反应出现临床上的显著差异。61尽管20mcg/kg/分钟的多巴胺输注能使大多数儿童和成人的心肌收缩力充分增强并提高体循环血管阻力，但婴儿的心血管反应可能没有明显变化。长期以来，人们一直怀疑婴儿对包括多巴胺、多巴酚丁胺和肾上腺素在内的β - 肾上腺素能激动剂的作用相对不敏感。最近的研究表明，这种无反应与早产儿和危重新生儿心肌中肾上腺素能受体密度相对降低或受体内化有关。62为了使S.L.达到足够的血压，可能需要将多巴胺输注速率提高到40mcg/kg/分钟。如果增加多巴胺剂量，必须密切监测S.L.的四肢是否有过度外周血管收缩的迹象。也可以使用氢化可的松辅助治疗，剂量为0.7mg（1mg/kg）静脉注射，每8小时一次，以控制他的低血压。

**病例97 - 9，问题1**：你要为E.S.的父母提供咨询，E.S.是一名7岁女孩，因 Lennox - Gastaut综合征导致难治性癫痫，正在使用拉莫三嗪。在准备咨询时，你注意到药品制造商的说明书中有关于严重皮疹风险的黑框警告。2 - 16岁儿童的发病率为0.8%，而成人仅为0.3%。63如何解释这种不良反应发生率随年龄的差异？

生长发育导致的药效学差异不仅会改变治疗反应，还会使药物的不良反应情况在儿童时期明显不同。一个典型的例子是，与成人相比，服用拉

药效动力学因生长发育而产生的差异所影响的不仅仅是治疗反应。药物的不良反应情况在儿童时期可能会明显不同。这种现象的一个典型例子是，与成人相比，服用拉莫三嗪的儿童发生严重皮肤反应（包括中毒性表皮坏死松解症）的几率更高。64 - 66在最初的儿科临床试验中人们首次对此产生怀疑，而且这似乎与治疗最初几个月基于成人既往研究快速调整剂量有关。65目前推荐给儿科患者的更缓慢的剂量递增方案是，E.S.的拉莫三嗪起始剂量为0.15毫克/千克/天，每2周以0.15 - 0.3毫克/千克/天的增量递增，这样应该会降低发生这些反应的可能性。

病例97 - 9，问题2：像E.S.这样的儿童使用拉莫三嗪时毒性风险增加的可能机制是什么？

对于儿童中严重皮肤反应发生率较高的情况，研究得出了几种理论。一些研究人员认为，这是一种剂量相关的毒性反应，在通过葡萄糖醛酸化将拉莫三嗪代谢为无活性代谢物的能力有限的儿童中更为明显。65然而，这一理论无法解释为什么其他已知在治疗期间血清拉莫三嗪浓度较高的患者群体（如老年人）风险并未增加。还有人推测，这代表一种免疫介导的超敏反应，因为据报道，许多受影响的患者之前对其他抗癫痫药物有过反应。66患有难治性癫痫（如Lennox - Gastaut综合征）的儿童通常从出生后最初几年就开始使用多种药物治疗，他们可能更容易出现超敏反应。尽管拉莫三嗪相关皮疹发生率与年龄相关差异的潜在机制尚不清楚，但对患者进行指导的重要性是显而易见的。所有接受拉莫三嗪治疗的儿童的照料者都应该了解这种风险，并且一旦发现有皮疹或红斑迹象就必须寻求医疗帮助。

儿童用药剂量

病例97 - 10

问题1：A.K.是一名7岁、体重20千克的男孩，最近被诊断为注意力缺陷多动障碍（ADHD）。在使用哌甲酯治疗后出现失眠，他的儿科医生将其改为可乐定治疗。儿童可乐定的推荐起始剂量为5微克/千克/天，分2 - 4次服用。67他的处方是可乐定0.05毫克，每日口服两次。由于A.K.还不太容易吞服片剂，他需要用片剂配制溶液。将根据已公布的临时配方配制，最终浓度为0.1毫克/毫升。为确保该处方的准确性，需要采取哪些步骤？

在儿童中观察到的药代动力学和药效动力学差异会影响剂量和给药间隔的选择。68由于综合考虑所有这些变量会导致剂量计算过于复杂而不实用，所以体重传统上被选为衡量生长情况的最佳单一指标。儿科药物参考资料中的大多数剂量都是以每单位体重为基础的，如毫克/千克/天或微克/千克/次。化疗药物是例外之一，它们是根据体表面积来确定剂量的，将身高作为另一个变量。由于准确测量年幼儿童的身高（或身长）有困难，所以其他药物一般不采用这种方法。

年龄可能是一个重要变量，尤其是对早产儿而言，年龄可用于解释分布容积和消除半衰期的差异。例如，新生儿庆大霉素的剂量通常是根据胎龄或受孕后年龄、出生后年龄和体重来确定的。17最近一项关于出生后早期可乐定清除率的研究表明，对于因新生儿戒断综合征而接受治疗的新生儿，应同时考虑年龄和体重来优化可乐定的剂量。69未来，许多药物的儿科剂量推荐可能不仅仅基于体重，还会纳入新的药代动力学数据。70

药物医嘱或处方中的剂量若超出儿科药物参考资料中列出的剂量范围，就应始终对其合理性提出质疑。年龄较大的儿童和青少年，只要根据体重计算出的剂量超过成人常用剂量，就应改用成人剂量。在评估儿科处方或药物医嘱时，确定剂量是否适合患者体重并非药剂师要采取的唯一步骤（图97 - 1）。与所有患者一样，还必须考虑过敏情况、基础疾病和合并用药情况。

A.K.的可乐定剂量为0.05毫克，每日两次，相当于5微克/千克/天，这是儿童的合适起始剂量。使用浓度为0.1毫克/毫升的临时配制溶液，他的剂量将是0.5毫升，每日两次。A.K.的可乐定药瓶标签应包含配方浓度以及以毫克和毫升为单位的剂量。在开始治疗前，应该向A.K.的父母介绍药物、剂量和潜在的不良反应。应该给他们提供或让他们能够使用口服给药注射器或药匙，以便准确测量剂量。

防止儿童用药错误

病例97 - 10，问题2：治疗2天后，A.K.和父母一起回到儿科医生的办公室。他昏昏欲睡，起床时感到头晕。他的血压为90/54毫米汞柱（按年龄和体重，正常血压为99/59毫米汞柱），提示可能可乐定过量。在开始调查A.K.症状的潜在原因时，哪些因素可能导致了A.K.的用药错误？

用药错误对婴幼儿和儿童构成重大风险。71 - 75在成人研究中报告的用药错误率约为5%，而在许多儿科研究中，这一比例在10% - 15%之间。71 - 73根据体重计算剂量的需要可能导致数学计算错误。以A.K.的情况为例，剂量必须乘以患者体重，再分成单次剂量，还要从微克换算成毫克。单位换算和小数点错误在儿科尤其危险，因为对于可乐定、地高辛、吗啡或芬太尼等治疗窗较窄的药物，过量10倍可能是致命的。76除了处方错误外，剂型调配（如本病例中的临时配制液体）会增加药物配制错误的风险。口服液体药物也存在给药错误的风险。医疗服务提供者和家庭照料者必须意识到错误的可能性以及精确测量剂量的必要性。A.K.的病史必须包括药房配制可乐定的情况以及他的父母准备和给药的情况。

病例97 - 10，问题3：可以采取哪些措施来防止A.K.出现的用药错误？

有许多方法可以降低用药错误的可能性，包括来自联合委员会和安全用药实践协会的建议（表97 - 3）。71,74,75,77 - 84已发现，在儿科医院中，对静脉注射产品和口服液体使用标准浓度、智能泵技术、条形码以及带有临床决策支持工具的电子处方等方法能显著减少错误。77 - 81在门诊环境中，在处方中包含患者特定信息（包括诊断和患者体重）可以减少用药错误。83产品标签（无论是处方药还是非处方药）都应包含正确配制和给药所需的所有信息。照料者应该能够使用合适的工具（如口服给药药匙或注射器）来测量液体药物，并应有机会在医疗服务提供者的监督下练习配制剂量，以确保他们能够正确配制剂量。84

有关药物测量器具的图示，请访问 http://thepoint.lww.com/AT10e 。

防止用药错误最有效的方法之一是让药剂师参与药物处方和审核过程。1987年，福利等人证明了药剂师在减少儿科用药错误方面的价值。82在这项具有里程碑意义的研究中，临床药剂师对两家儿童医院的药物医嘱进行了为期6个月的前瞻性评估。药剂师发现的总体用药错误率平均为每1000份药物医嘱4.7例。其中，5.6%被认为可能致命。大多数错误（64.3%）发生在2岁以下的儿童身上。药剂师发现的最常见错误类型是剂量不正确。作者得出结论，药房干预对预防用药错误有显著效果，这一发现导致许多机构扩大了儿科临床药学服务。社区药剂师在审核儿科处方时也能提供同样的益处，并在照料者药物教育方面发挥重要作用。

增加儿科用药信息的可获取性

病例97 - 10，问题4：尽管大多数儿科用药参考资料中都有用于治疗ADHD的可乐定剂量，但在该药物的制造商处方信息（药品说明书）中却没有，因为治疗ADHD目前并非美国食品药品监督管理局（FDA）批准的适应证。为增加儿科药物信息的可获取性，正在采取哪些措施？

尽管过去儿科药物信息的可获取性有限，但FDA最近的几项举措正在增加针对婴幼儿和儿童开展的临床试验数量。作为1997年《FDA现代化法案》一部分的儿科独占权计划就是为解决缺乏儿科研究数据（包括用药处方信息）的问题而制定的。85 - 87该独占权计划为制药商提供激励措施，鼓励他们对产品进行儿科研究，如果开展了儿科研究，在药物专利到期后可延长6个月的专利保护期。85,86 1998年的《儿科规则》赋予了FDA要求制造商对大量患者使用的药物进行临床试验的权力。2002年的《儿童最佳药物法案》扩大了先前的激励措施，并创建了一种为常用于儿童的旧的非专利药物研究提供资金的机制。对儿科患者需求的关注并不仅限于美国。2007年，世界卫生组织通过了一项决议，呼吁为儿童提供更好的药物，并启动了“使药物适合儿童”计划，目标是增加所有儿童的药物可获取性。87

这些计划在将儿科剂量和不良反应信息添加到许多儿童常用药物的处方信息方面取得了成功。截至2011年8月，FDA已发出407份儿科研究书面请求，有185种药物根据独占权计划获得了专利延期。85对该计划前7年的评估发现，所开展的研究中有50%产生了支持药物用于儿童的新信息。86尽管取得了这一成功，但仍有许多工作要做。有人建议对临床试验设计进行修改，纳入药物基因组学研究并使用药代动力学 - 药效动力学联合分析，以进一步完善我们对儿童药物处置的认识。86,87随着对发育药理学和药物基因组学的兴趣日益浓厚，以及全球范围内对儿科临床试验的资金和支持增加，我们对儿童对药物治疗反应的独特差异的理解将不断提高。

减少儿科用药错误的方法

- **改进处方和配制**

- 仔细了解用药史，包括评估口服液体浓度

- 提供获取最新儿科用药信息的途径

- 在所有药物医嘱和处方中注明患者体重（千克）

- 在医嘱和处方中包含剂量计算

- 限制高风险药物的可用浓度数量

- **采用合适的技术**

- 采用基于体重的电子处方或剂量核对软件

- 采用条形码技术以减少患者身份识别和药物给药错误

- 使用智能泵技术（具有基于体重的剂量限制的可编程静脉输液泵）

- **利用员工专业知识**

- 定期为所有员工提供针对儿科的继续教育

- 制定针对儿科的药物医嘱和方案以指导护理工作

- 让有儿科专业知识的员工参与所有与药物管理相关的委员会

- **让家庭和其他照料者参与**

- 鼓励所有照料者就孩子的药物提出问题

- 建议所有照料者了解孩子药物的名称和剂量，或随身携带药物相关信息

- 提醒照料者在提供用药史时包括营养补充剂、草药或补充疗法以及非处方药

- 确保照料者能够准确配制药物剂量