我的第一篇Cell Genomics封面：人类高原适应新基因MCUR1及其“红细胞钝化调节”新机制

亮点：

• 超过1w+样本的基因分型数据。
• 多组学数据及其整合分析，包括基因组、转录组、单细胞转录组、组蛋白修饰等。
• 心血管、血液学疾病的深入分析。

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欢迎引用、交流、合作。

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BioArt：专家点评Cell Genomics封面论文 | 周钢桥团队发现人类青藏高原适应新基因MCUR1及其“红细胞钝化调节”新机制

一作简介：Jie Ping

2025年3月4日，Cell Genomics发表了题为 A highland-adaptation variant near MCUR1 reduces its transcription and attenuates erythrogenesis in Tibetans 的封面研究论文（图1）。该论文在前期研究基础上，通过对藏汉人群的全基因组测序和自然选择信号的扫描分析，发现了包括MCUR1在内的一系列新的具有显著正选择信号的候选高海拔适应基因。进一步建立了造血细胞谱系条件敲除Mcur1基因的小鼠模型，采用单细胞转录组测序（scRNA-seq）和系统的功能研究，首次证明无论在缺氧或常氧条件下，MCUR1缺失可显著抑制红系细胞生成。机制研究揭示，MCUR1缺失可显著降低线粒体的钙离子内流，伴随性增高胞浆内钙离子水平，从而激活CAMKK2激酶，进而通过调控AMPK-mTOR通路抑制红系细胞生成。该研究首次揭示线粒体内膜钙通道成员MCUR1介导的钙离子稳态是红系细胞生成的调控者，合理解释了藏族人群红系细胞生成先天性减少（即“红系细胞生成钝化调节”）的现象，对贫血和缺氧性红细胞增多症等高原相关疾病新的诊治措施的研发具有重要意义。

研究人员对藏族人群进行了全基因组范围的高原适应相关区域的自然选择信号扫描，并对其中新发现的候选基因MCUR1进行了详细的功能和分子机制研究，揭示了MCUR1介导的线粒体钙稳态是红系细胞生成过程新的调控机制，合理解释了藏族人群“红系细胞生成钝化调节”现象（图2）。本研究发现的其他候选基因同样值得进一步深入研究。后续针对包括MCUR1在内的候选基因的深入研究，将为未来高原疾病新的诊治措施的研发奠定科学基础。

图1 封面、论文首页

图2 Graphic Abstract

专家点评

金力（中科院院士，复旦大学校长）

军事医学研究院周钢桥团队对MCUR1基因跨族群平行进化机制的发现，不仅弥补了高原适应遗传图谱的不足，还提出了三大颠覆性命题：古老变异的“二次觉醒”、趋同进化的“分子博弈”以及自然选择靶向细胞器互作网络。这项研究揭示，百万年前的rs61644582缺失型等位基因在高海拔极端环境中被正向选择，提示了现存的rs61644582遗传变异可能作为“预适应储备库”，帮助人类迅速应对突如其来的环境压力；这一策略与巴瑶族中PDE10A等位基因的“复活”相呼应，挑战了物种适应性进化依赖新突变的传统观念。与此同时，MCUR1与非洲高原人群中的MICU1基因在不同族群中的独立选择，展示了自然选择如何通过不同分子途径实现同一功能模块的趋同进化，提示了“模块化趋同”的新范式。尤其重要的是，该研究首次将“线粒体-胞浆钙稳态”置于自然选择聚光灯下，揭示了细胞器互作网络可能是适应性进化的“隐藏靶标”，创新性地从“基因-通路”二维视角向“基因-细胞器-网络”三维框架转变。上述发现为解密高原适应和人类进化提供了全新思路，也为理解生命与环境博弈的终极规则打开了新维度。

程涛（中国医学科学院学部委员，中国医学科学院血液学研究所所院长）

军事医学研究院周钢桥团队在Cell Genomics发表的研究，通过整合群体遗传学、单细胞组学与功能实验，首次揭示线粒体钙稳态调控基因MCUR1介导的红系生成钝化机制，提出高原适应新理论，为高原适应与红细胞疾病研究开辟了新方向。该研究不仅突破了传统认知，更在高原生物学研究与临床转化间架起桥梁，因而具有突出创新性和潜在应用价值。

传统高原适应研究长期聚焦于HIF-EPO通路的氧气感知机制或血红蛋白氧亲和力调节（如HBB基因变异），而该研究首次发现藏族人群通过MCUR1基因rs61644582位点缺失变异，触发“线粒体钙内流减少→胞浆钙激活CAMKK2-AMPK→抑制mTOR通路→红系祖细胞增殖受限→红系生成"钝化"→避免过度红细胞增生”的独特适应机制。这一发现将钙信号与能量代谢网络引入红细胞发育分化领域，提示高原适应可能存在“双向自平衡逻辑”：既通过HIF通路增强携氧能力，又通过MCUR1通路抑制过度红细胞增生，从而规避血液高黏度引发的血栓风险。

从高原适应进化理论而言，该研究揭示藏族人群存在“主动抑制红系过度增殖”的适应策略，揭示了低氧环境中生理稳态维持的精密调控机制，为解析其他高原族群（如安第斯人群）的趋同进化提供了分子线索。同时，MCUR1-CAMKK2-AMPK调控轴可以作为高原红细胞增多症（HAPC）的潜在干预靶点。进一步研究这一分子通路在其它高原相关疾病发生中的潜在作用以及对于某些疾病在高原地区疗效的影响也有重要启发。另外，这一通路在造血分化路径中在哪一个阶段启动以及为何在红系相对特异表达也是值得进一步研究的重要科学问题。

总之，此项研究标志着高原生物学与血液学交叉领域的重要突破，其揭示的MCUR1调控网络不仅丰富了红系发育的代谢调控理论，更通过“机制解析-族群进化-临床转化”的多维视角，为人类应对低氧相关健康问题提供了创新理论与干预靶点。