肿瘤“新招”：癌细胞如何通过外囊泡诱导T细胞衰老？

在肿瘤免疫治疗的战场上，癌细胞和免疫细胞的博弈从未停止。最近，一项发表在《科学·转化医学》期刊上的研究揭示了一个惊人的发现：癌细胞可以通过一种特殊的“武器”——含PD-L1的肿瘤来源细胞外囊泡（tEVs），诱导T细胞衰老，从而削弱免疫系统的战斗力。这一发现不仅为肿瘤免疫逃逸机制提供了新的视角，也为临床治疗带来了新的思路。

癌细胞的“秘密武器”：tEVs

细胞外囊泡（EVs）是细胞释放的微小膜结构，能够携带蛋白质、脂质和核酸等物质，参与细胞间的信息传递。在肿瘤微环境中，癌细胞释放的tEVs就像“特洛伊木马”，能够将有害物质传递给免疫细胞，从而抑制免疫反应。

研究发现，多种癌细胞（如黑色素瘤、肺癌和乳腺癌）释放的tEVs可以与T细胞相互作用，并定位到T细胞表面。这些tEVs携带的PD-L1蛋白是关键的“诱导因子”，能够显著抑制T细胞的增殖。更令人惊讶的是，tEVs并不会直接导致T细胞凋亡或耗竭，而是诱导T细胞进入一种“衰老”状态。

T细胞衰老：免疫防线的“裂缝”

T细胞衰老是一种不可逆的细胞周期停滞状态，通常伴随着细胞功能的下降。研究中发现，tEVs诱导的T细胞衰老表现为衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）表达增加，以及细胞周期分子表达上调。这意味着T细胞虽然没有死亡，但已经失去了正常的免疫功能，无法有效识别和攻击癌细胞。

诱导衰老的“幕后黑手”：DNA损伤与脂质代谢重编程

那么，tEVs是如何诱导T细胞衰老的呢？研究揭示了两个关键机制：

1. DNA损伤应答：含PD-L1的tEVs能够直接诱导T细胞发生DNA链断裂，并上调ATM及下游H2AX、CHK2等DNA损伤应答相关蛋白的磷酸化水平。这种DNA损伤应答加速了T细胞的衰老过程。
2. 脂质代谢重编程：tEVs还通过激活CREB和STAT信号通路，导致T细胞的胆固醇和磷脂代谢能力大幅上升，大量脂滴在细胞内积聚。这种脂质代谢的改变是诱导T细胞衰老的核心环节。

临床应用前景：阻断tEVs，恢复免疫功能

既然tEVs是诱导T细胞衰老的关键因素，那么阻断这一过程是否可以恢复T细胞的功能呢？研究者尝试了多种干预手段，发现以下方法能够有效预防T细胞衰老：

1. 抑制胆固醇合成：使用辛伐他汀阻断胆固醇合成，可以显著减少脂滴的形成，从而减轻T细胞的衰老。
2. 抑制脂滴形成：使用Avasimibe等抑制剂直接作用于脂滴形成过程。
3. 抑制CREB信号：通过抑制CREB信号通路，可以阻断脂质代谢重编程。
4. 联合治疗：CREB抑制剂和辛伐他汀治疗能够与PD-L1抑制剂治疗和过继性细胞疗法协同增效。

这些干预手段不仅在实验中显示出良好的效果，还为临床治疗提供了新的方向。未来，针对tEVs的干预有望成为一种新的免疫治疗策略，帮助患者恢复免疫功能，提高对肿瘤的抵抗力。

总结

这项研究揭示了癌细胞通过tEVs诱导T细胞衰老的新机制，为肿瘤免疫治疗提供了新的靶点。虽然这一发现还处于实验室阶段，但其临床应用前景令人期待。对于临床医生来说，了解这一机制不仅可以帮助我们更好地理解肿瘤免疫逃逸的复杂性，还可能为未来的治疗方案提供新的思路。如果对这一研究感兴趣，建议您阅读原文，以获取更详细的信息。

参考文献

Feiya, Ma., Xia, Liu., Yuanqin, Zhang., Yan, Tao., Lei, Zhao., Hazar, Abusalamah., Cody, Huffman., R Alex, Harbison., Sidharth V, Puram., Yuqi, Wang., Guangyong, Peng.(2025). Tumor extracellular vesicle-derived PD-L1 promotes T cell senescence through lipid metabolism reprogramming. Sci Transl Med, 17(785), 0. doi:10.1126/scitranslmed.adm7269