肾性贫血别只知道 ESA、铁剂，这部指南改变治疗格局

贫血是肾脏疾病患者常见的临床表现，可导致肾脏疾病进展、终末期肾脏病、心血管事件及死亡风险升高，严重影响患者的生活质量，因此国内外权威指南均强调应关注 CKD 患者的贫血情况、及时进行治疗^[1]。肾性贫血是指各种肾脏疾病导致的红细胞生成素（EPO）绝对或相对生成不足，以及尿毒症毒素影响红细胞生成及其寿命而发生的贫血，是 CKD 贫血的重要类型。红细胞生成刺激剂（ESA）是肾性贫血的常规方案，使用铁剂纠正铁缺乏是肾性贫血关键治疗措施，此外新型药物低氧诱导因子——脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）也在肾性贫血的治疗中越来越发挥其重要作用^[1]。

2021 年发布的《中国肾性贫血诊治临床实践指南》（以下简称「实践指南」）首次将 HIF-PHI 写入，结合新的循证证据进一步完善了肾性贫血的治疗方案，为肾性贫血的规范化诊疗提供了指导，现整理主要内容。

1.肾性贫血的诊断

实践指南指出，贫血既是肾脏疾病重要的并发症，也是常见的合并疾病，因此建议通过系统检查除外合并的贫血疾病后，才能确诊肾性贫血。此外，指南推荐肾性贫血患者，应进行系统检查，明确非肾性贫血的病因，并进一步诊断加重贫血的危险因素。

1.1 排除肾性贫血之外的贫血性疾病

通过临床特征以及血常规、血细胞形态、血生化等相关检查结果，除外营养不良性贫血、溶血性贫血、出血性贫血以及地中海贫血、再生障碍性贫血和血液系统肿瘤等其他疾病导致的贫血后，才能诊断肾性贫血。

1.2 明确加重肾性贫血的危险因素

诊断为肾性贫血后，应进一步筛查是否存在继发性甲状旁腺功能亢进、炎症状态、营养不良以及透析不充分等加重肾性贫血的危险因素。

2.肾性贫血的治疗方案：ESA、铁剂和 HIF-PHI

实践指南指出，肾性贫血治疗涉及 ESA、铁、营养状态以及透析充分性等多方面，并强调应用 ESA 补充 EPO 或者通过 HIF‐PHI 调控内源性 EPO 是肾性贫血治疗的关键。一般情况下，肾性贫血治疗的 Hb 靶目标为 Hb ≥ 110 g/L，但不超过 130 g/L。

2.1 ESA 治疗

ESA 分为 rHuEPO（第一代）、达依泊汀 α（第二代）、CERA（第三代，即甲氧聚二醇重组人 EPO）三种类型，均可有效治疗肾性贫血。实践指南对 ESA 的应用方法和注意事项给出了建议：

• 治疗前评估：治疗前应尽可能纠正铁缺乏或炎症状态等加重肾性贫血的危险因素，并权衡 ESA 治疗的获益与风险，既往存在脑卒中、恶性肿瘤病史或活动性肿瘤患者应仔细评估肿瘤进展、脑卒中再发风险，谨慎使用 ESA。

• 适用及不适用人群：纠正绝对铁缺乏后 Hb < 100 g/L 的患者，给予 ESA 治疗；不建议 Hb ≥ 100 g/L 的非透析 CKD 患者开始 ESA 治疗；尽量避免血液透析患者 Hb < 90 g/L 时才开始使用 ESA 治疗。

• 初始剂量：rHuEPO 每周 50～150 U/kg，分 1～3 次给药；达依泊汀 α 0.45 μg/kg，每 1～2 周给药 1 次；CERA 0.6 μg/kg，每 2～4 周给药 1 次。

• 剂量调整：若每月 Hb 增长速度 > 20 g/L，应减少 ESA 剂量的 25%～50%；若每月 Hb 增长速度 < 10 g/L，应将 ESA 的剂量每次增加 20 U/kg，每周 3 次。

• 减量和停药：ESA 治疗期间，Hb 达到 115 g/L 时，将 ESA 剂量减少 25%；Hb 升高且接近 130 g/L 时，暂停 ESA 治疗，并监测 Hb 变化，Hb 开始下降时将 ESA 剂量降低约 25% 后重新给药；Hb 达标时，推荐减量而非停药，除非出现明显的严重不良反应。疑似或诊断抗 EPO 抗体诱导的纯红细胞再生障碍性贫血者应停止 ESA 治疗。

2.2 铁剂治疗

实践指南指出，如果机体存在铁缺乏，即使 EPO 充足肾性贫血也难以纠正，因此纠正铁缺乏是肾性贫血关键治疗措施。CKD 患者铁缺乏类型分为绝对铁缺乏和功能性铁缺乏，对于存在绝对铁缺乏的患者，无论是否接受 ESA 治疗，均应给予铁剂治疗；对于功能性铁缺乏的患者，则应在权衡治疗获益与风险后决定是否给予铁剂治疗。

需注意，过度铁剂治疗可引起机体铁代谢正平衡甚至铁超载，满足以下任何一项铁超载标准应停止铁剂治疗：SF > 800 μg/L 和 TSAT > 50%；低色素红细胞百分比（HRC%）< 10% 和（或）CHr > 33pg/红细胞或 sTfR < 1000 μg/L。

2.3 HIF-PHI 治疗

HIF‐PHI 是一种小分子口服药物，可通过促进机体内源性生理浓度的 EPO 生成及其受体的表达，促进与铁代谢相关蛋白的表达，同时降低铁调素水平，综合调控机体促进红细胞的生成。实践指南指出，HIF-PHI 有效治疗肾性贫血，包括非透析与透析 CKD 患者，口服治疗可增加非透析 CKD 患者和腹膜透析患者治疗便利性。罗沙司他是中国国家药品监督管理局批准上市的全球第一个 HIF‐PHI 类药物，为肾性贫血患者提供了一种全新的治疗选择。

• 治疗时机：实践指南发布时尚无针对 HIF‐PHI 起始治疗时机的研究，参考罗沙司他临床试验及结合 ESA 治疗时机，建议 HIF‐PHI 类药物治疗时机为 Hb<100 g/L。

• 起始剂量：透析 CKD 贫血患者为每次 70 mg（45 ～< 60 kg）或 100 mg（≥ 60 kg），非透析 CKD 贫血患者为每次 50 mg（40 ～< 60 kg）或 70 mg（≥ 60 kg），口服给药，每周 3 次。实际临床中，可结合患者的具体临床情况采用个体化给药方案，例如对于非透析 CKD5 期贫血患者，起始剂量可考虑上调为 70 mg（40 ～< 60 kg）或 100 mg（≥ 60 kg）每周口服 3 次 ^[2]。

• 剂量调整：建议起始治疗阶段每 2 周进行 1 次 Hb 检测；根据患者当前的 Hb 水平及过去 4 周内 Hb 的变化，每 4 周进行 1 次剂量阶梯调整（剂量阶梯包括 20、40、50、70、100、120、150、200 mg），具体方法见下表：

• 不良反应：发生率 >5% 的不良事件包括上呼吸道感染、高血压、高钾血症、外周水肿、代谢性酸中毒、恶心、虚弱及转氨酶异常，药物安全性尚需要更长时间和更多受试者应用后以确定。

• 注意事项：Hb 水平过高可能增加血栓栓塞、血管通路血栓形成的风险，因此应注意将 Hb 控制在靶目标范围内；对于重度肝功能受损的患者，治疗需在仔细评估患者的风险和获益后进行；运动员慎用；罗沙司他与他汀类药物合用时，应考虑减少他汀类药物的剂量，并密切监测其可能产生的不良反应。与碳酸司维拉姆、醋酸钙联用时，使用前后应至少间隔 1 小时再服用罗沙司他。

• 特殊人群：

1. 急性肾损伤（AKI）患者：研究提示 HIF‐PHI 对缺血性肾脏疾病的保护作用与其上调糖原合成有关，因此实践指南建议开展 HIF‐PHI 预防和治疗 AKI 以及 AKI 合并肾性贫血的临床研究。
2. 治疗低反应性患者：实践指南提到，在中国血液透析患者肾性贫血的 ESA 抵抗（接受稳定剂量 ESA 治疗但 Hb＜100 g/L）人群中，罗沙司他治疗 26 周后 94.4% 的患者 Hb ≥ 100 g/L，83.3% 的患者达到 Hb ≥ 110 g/L，提示 ESA 低反应性的患者可酌情考虑 HIF-PHI 治疗。
3. 炎症性贫血：炎症性贫血是老年人和慢性病患者最常见的贫血原因之一，实践指南指出，除治疗其原发基础疾病外，新的治疗策略例如使用 HIF‐PHI 下调铁调素，提高铁的利用率，可用于炎症性贫血的治疗。

3.肾性贫血低反应性及其处理

肾性贫血治疗低反应是指合适剂量的 ESA 或 HIF‐PHI 治疗后，不能达到和（或）稳定维持 Hb 靶目标。实践指南根据其原因给出了处理方案：

纠正铁缺乏：对于存在绝对铁缺乏的患者，可经静脉或口服铁剂治疗；对于 SF 500～800 μg/L、存在功能性铁缺乏的患者，可尝试 HIF‐PHI 治疗以提高铁剂的利用。

改善 ESA 低反应性：对于 ESA 低反应性患者，不应简单增加 ESA 剂量，应评估 ESA 低反应性的类型，筛查潜在病因，针对特定病因进行治疗。对处理病因后仍存在 ESA 低反应性的患者，建议采用个体化治疗方案，并评估 Hb 下降、继续 ESA 治疗和输血治疗的风险。

其他：注意纠正炎症性贫血、自身免疫溶血性贫血，治疗脾功能亢进、骨髓增生异常综合征，抗 EPO 抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）患者应患者应停止 ESA 治疗。

专家点评

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

本文合作专家：陈 雷教授、吴桂艳教授、牛 凯教授

参考文献

[1]中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组. 中国肾性贫血诊治临床实践指南. 中华医学杂志. 2021, 101(20):1463-1502

[2]罗沙司他胶囊说明书

[3]孙雪峰. 《中国肾性贫血诊疗的临床实践指南》解读. 中国实用内科杂志. 2021, 41(9):785-788

[4]Provenzano R, Szczech L, Leong R, et al. Efficacy and Cardiovascular Safety of Roxadustat for Treatment of Anemia in Patients with Non-Dialysis-Dependent CKD: Pooled Results of Three Randomized Clinical Trials. Clin J Am Soc Nephrol. 2021 Aug;16(8):1190-1200. doi: 10.2215/CJN.16191020.

[5]Chen J, Shou X, Xu Y, et al. A network meta-analysis of the efficacy of hypoxia-inducible factor prolyl-hydroxylase inhibitors in dialysis chronic kidney disease. Aging (Albany NY). 2023 Mar 27;15(6):2237-2274. doi: 10.18632/aging.204611.