儿童甲型H1N1流行性感冒相关性脑病死亡危险因素分析

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李珊珊, 胡丹丹. 儿童甲型H1N1流行性感冒相关性脑病死亡危险因素分析[J]. 临床儿科杂志, 2025, 43(3): 177-183 DOI:10.12372/jcp.2025.24e0881

LI Shanshan, HU Dandan. Analysis of risk factors for death from influenza A (H1N1)-associated encephalopathy in children[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2025, 43(3): 177-183 DOI:10.12372/jcp.2025.24e0881

本文作者：李珊珊¹  胡丹丹²

作者单位：1. 深圳市儿童医院急诊科（广东深圳 518038）；2. 广州医科大学附属妇女儿童医疗中心儿童保健科（广东广州 510180）

摘要：目的 寻找儿童甲型H1N1流行性感冒（简称流感）相关性脑病（IAE）死亡的危险因素，为临床早期诊断及干预提供依据。方法 回顾性分析2014年1月至2020年12月医院收治的甲型H1N1 IAE患儿的临床资料，按预后分为存活组与死亡组。通过二分类logistic回归分析与甲型H1N1 IAE患儿死亡相关的危险因素。结果 共纳入甲型H1N1 IAE 59例患儿，男39例、女20例，中位年龄为42（21~73）个月，<5岁患儿占66.1%（39/59）。出现神经系统症状与发热相距时间中位数为1（0.5~2）天。33例（55.9%）患儿并发重症肺炎、呼吸衰竭，其中1例并发塑型性支气管炎。58例患儿使用奥司他韦抗流感治疗，发病至使用抗流感药物中位时间为2（1~4）天。好转出院48例，死亡11例（18.6%），入院至死亡中位时间为3（1~5）天。与存活组相比，死亡组意识障碍、呼吸衰竭、脑疝发生率以及需要机械通气治疗的比例更高，中性粒细胞计数更高，降钙素原、血糖、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶水平更高，凝血酶原时间更长，头颅CT异常比例更高，单核细胞计数更低，差异均有统计学意义（P<0.05）。二分类logistic回归分析结果发现，中性粒细胞计数以及乳酸脱氢酶水平升高可能与甲型H1N1 IAE患儿死亡发生相关（P<0.05）。结论 对于甲型H1N1 IAE患儿，如中性粒细胞计数和乳酸脱氢酶水平升高时，发生死亡的风险可能增加，需引起重视。

关键词：甲型H1N1流感；脑病；死亡；危险因素；儿童

甲型流行性感冒（以下简称流感）是由流感病毒A型引起的季节性流行的传染性疾病，甲型H1N1流感病毒属于正黏病毒科（orthomyxoviridae）、甲型流感病毒属（influenza virus A），对人类致病性较高，曾引起多次世界性大流行。儿童是流感的高发人群以及疾病进展为重症的高危人群^[1]。除可引起严重的呼吸系统并发症以外，部分患儿病情可快速进展至昏迷，流感相关的神经系统并发症是引起其严重的神经系统后遗症或死亡的主要原因之一^[2]。流感相关性脑病（influenza-associated encephalopathy，IAE）被认为是造成流感儿童死亡的主要原因之一，但目前机制不明。IAE是感染流感病毒后伴发中枢神经系统功能异常的急性脑病综合征，是流感病毒引起严重神经系统后遗症或死亡的重要原因，其中约75%发生于儿童 ^[3]。自2009 年甲型H1N1流感世界大流行后，日本、中国台湾、美国、马来西亚、土耳其、澳大利亚、中国深圳等地都有少量甲型H1N1 IAE的报道，且主要集中于重症神经系统并发症的相关报道^[4]。IAE起病急、进展迅速、预后不良、病死率极高^[5]。虽然甲型H1N1 IAE发病机制目前不明，但既往的病例报道从临床症状、实验室检查、脑脊液检查、头颅影像学、神经电生理学、治疗等方面进行分析，也可作为评估转归的参考^[6]。因此，探索与甲型H1N1 IAE患儿死亡相关的危险因素，将有助于发现预测疾病进展和严重程度的潜在指标，在疾病早期开展临床干预，降低病死率及致残率。

1  对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2014年1月至2020年12月深圳市儿童医院收治的甲型H1N1 IAE患儿的临床资料。纳入标准：①年龄1个月~ 16岁；②临床和实验室确诊的甲型H1N1 IAE^[7-9]。排除标准：①先天性基础疾病、神经系统疾病，其他基础疾病如支气管肺发育不良、心功能不全等；②临床资料不全；③其他类型IAE患儿，如甲型H3N2 IAE、乙型IAE。

按照甲型H1N1 IAE患儿预后分为存活组与死亡组。

1.2 方法

1.2.1 甲型H1N1流感相关性脑病诊断标准^[7-8]①急性发病，呼吸道分泌物甲型H1N1流感病毒核酸检测阳性；②持续24h以上的神经系统症状，如癫痫发作、快速认知障碍、精神变化、意识丧失或昏迷 ；③排除因其他病原体感染、遗传代谢性疾病及神经系统基础疾病等造成；④可出现神经系统影像学和脑电图的改变^[9]。

1.2.2 病原检测方法 2014年至2018年的患儿入院2天内以荧光聚合酶链反应（PCR）法，检测呼吸道取样的分泌物标本（鼻咽拭子、气道内痰液、鼻咽部或气管内灌洗液、肺泡灌洗液）中的甲型流感病毒（试剂盒购自圣湘生物科技股份有限公司）和乙型流感病毒（试剂盒购自中山大学达安基因股份有限公司）核酸；2019年至2020年的患儿入院2天内以荧光PCR-毛细管电泳法（试剂盒购自宁波海尔施基因科技股份有限公司），检测患儿呼吸道取样的分泌物标本（鼻咽拭子、气道内痰液、鼻咽部或气管内灌洗液、肺泡灌洗液）中的13种呼吸道病原体[甲型流感病毒（H1N1、H7N9、H3N2、H5N2），甲型流感病毒H1N1（2009），季节性H3N2病毒，乙型流感病毒，腺病毒，博卡病毒，鼻病毒，副流感病毒，冠状病毒，呼吸道合胞病毒，偏肺病毒，肺炎支原体，肺炎衣原体]核酸。

1.2.3 临床资料收集 通过医院电子病历系统，收集入组患儿的一般临床资料，包括性别、年龄、发病季节、住院时长、临床表现、并发症、发病前流感疫苗接种情况，白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、血红蛋白（HB）、血小板计数（PLT）、超敏C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、血糖、乳酸、血氨、谷氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、病原学结果，脑脊液常规、生化、病原检查结果，影像学检查结果，脑电图检查结果，治疗方法，预后等信息。

1.3 统计学分析

采用SPSS 26.0统计软件进行数据处理。计量资料符合正态分布的以x±s表示，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的以M（P₂₅~P₇₅）表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ²检验或Fisher精确概率法检验。采用logistic回归分析甲型H1N1 IAE患儿发生死亡的危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1 一般情况

共纳入甲型流感IAE患儿62例，排除3例甲型H3N2 IAE，最终纳入分析59例。男39例、女20例，中位年龄为42（21~73）个月，最小1个月，最大11岁4个月，<5岁患儿占66.1%（39/59）。发病季节：春季（3~5月）11例，夏季（6~8月）4例，秋季（9~11月）3例，冬季（去年12月~ 2月）41例。患儿发病前半年内接种过流感疫苗者17例，未接种流感疫苗者39例，3例患儿疫苗接种信息不详。

2.2 临床特征分析

59例甲型H1N1 IAE患儿中1例无发热，低热（37.3~38℃）1例，中热（38.1~39℃）8例，高热（39.1~41℃）44例，超高热（>41℃）5例，热峰最高者达41.7℃。中位热程4（3~6）天。

41例（52.5%）患儿出现癫痫发作，其中全面强直-阵挛发作30例，且为多次发作；癫痫持续状态11例。神经系统受累除抽搐外，还表现为头晕头痛、呕吐、烦躁、惊恐、谵妄、嗜睡、昏迷等。50例（84.7%）患儿在发热1~2天内出现神经系统症状，2例在出现发热前1或2天出现神经系统症状，另7例患儿在发热2天后出现神经系统症状。所有患儿出现神经系统症状与发热相距时间中位数为1（0.5~2）天。

33例（55.9%）患儿并发重症肺炎、呼吸衰竭，其中1例并发塑型性支气管炎。12例并发电解质紊乱，包括低钠、高钠、低钾、低氯、低钙血症；并发脓毒症、川崎病各1例。11例死亡患儿中10例并发脑疝，1例并发弥散性血管内凝血（DIC）。11例死亡患儿的临床分型包括急性坏死性脑病4例、出血性休克与脑病综合征1例，癫痫持续状态2例，4例分型不明。

与存活组相比，死亡组意识障碍、呼吸衰竭、脑疝占比以及需要机械通气治疗的占比更高，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 实验室及神经影像学检查

与存活组相比，死亡组中性粒细胞计数更高，PCT、血糖、AST、ALT、LDH水平更高，PT更长，头颅CT异常占比更高，单核细胞计数更低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

41例患儿完善脑脊液检查，其中脑脊液白细胞升高2例，以单个核细胞为主；脑脊液生化潘氏蛋白阳性5例，总蛋白升高6例。脑脊液病原学检查均无阳性结果。48例患儿完善头颅CT检查，其中33例未见明显异常，15例提示不同程度脑水肿；41例患儿完善颅脑磁共振成像（MRI），20例未见明显异常，21例患儿颅脑MRI提示不同程度的异常信号，部分表现为丘脑对称性水肿，严重者可表现为颅脑多发坏死。图1为1例7岁10个月男性患儿的入院头颅CT以及MRI表现。51例患儿完善脑电图检查，其中6例为界限脑电图，30例清醒背景活动偏慢脑电图，13例大量δ活动持续发放脑电图；2例为病理性电静息脑电图，均死亡。图2为2例患儿的脑电图表现。

2.4 治疗和预后

59例患儿中除1例因入院时病情危重，其余58例均使用奥司他韦抗流感病毒治疗，其中7例联合使用帕拉米韦抗流感治疗。发病至使用抗流感药物中位时间为2（1~4）天。31例（52.5%）使用激素治疗，35例（59.3%）使用丙种球蛋白治疗，其中23例（40.0%）采用激素联合丙种球蛋白治疗 ；23 例（39.0%）使用机械通气治疗；40例（67.8%）使用甘露醇或高张钠（浓度3%）降颅压。

所有患儿中位住院时长7（5~11）天，59例患儿中39例（66.1%）入住PICU。好转出院48例，死亡11例（18.6%），入院至死亡中位时间为3（1~5）天。

2.5 Logistic回归分析甲型H1N1流感相关性脑病患儿发生死亡的影响因素

将单因素分析中有统计学意义的指标为自变量，纳入二分类logistic回归分析。结果发现中性粒细胞计数以及LDH水平升高可能与甲型H1N1 IAE患儿死亡发生相关（P<0.05），见表3。

3 讨论

本研究对本院2014年1月至2020年12月收治的甲型H1N1 IAE患儿的病例进行总结，并着重分析了其临床特征和死亡相关因素。

国家卫生健康委员会发布的《流行性感冒诊疗方案（2020 年版）》^[10]提出，年龄<5岁，尤其年龄<2岁的幼儿，是重症流感易感人群。相关研究均提出甲型流感出现神经系统并发症多发生在<5岁儿童^[11]，也有研究报道IAE易发病年龄依次为5~12岁、2~4岁^[12]，本研究中<5岁患儿占66.1%。本研究中甲型H1N1 IAE的高发季节为冬春季节，这与疾病当年的流行趋势有关。儿童甲型H1N1 IAE起病越急骤、进展越迅速，预后越差，常见的临床表现为发热、抽搐和意识障碍等^[13]，重症患儿可出现呼吸衰竭或脑疝。本研究中死亡组意识障碍、呼吸衰竭、脑疝发生率均显著高于存活组。

IAE神经影像学上可出现典型的影像学变化，表现为双侧丘脑、脑桥及脑干出现对称性病变^[3,14]。本研究中死亡组的颅脑CT异常率显著高于存活组。有研究报道，如果IAE患儿头颅CT显示累及多部位的弥漫性脑水肿，特别是丘脑及脑干对称性肿胀时，其影像学评分与患儿生存时间之间存在较好的相关性，影像学评分越高的患儿生存时间越短^[15]。颅脑MRI对于IAE的诊断和临床分型具有特征性意义，有研究发现甲型H1N1 IAE患者的颅脑MRI异常主要表现以颅内多发低密度灶或弥漫性病变为主，可累及基底节、脑干、脑室周围白质、核壳和小脑，对称性双侧丘脑明显肿胀是特征性改变，病变累及脑干时可出现中枢性呼吸衰竭^[16]。本研究中患儿颅脑MRI异常的表现与文献报道一致^[17]。脑电图监测虽然缺乏特异性^[17]，但有文献报道头颅MRI结合脑电图检查有助于早期诊断^[18]。重症患儿往往入院后不易完成颅脑MRI检查，而脑电图可实现床旁监测，可为IAE患儿评估病情提供便利。

在死亡流感脑病患者的病理检查中，有研究发现了点状出血、实质内丘脑血管充血、微血栓和血管源性水肿的证据，这表明中枢神经系统功能障碍可能是由血管损伤引起的，但没有证据表明病毒直接穿透血脑屏障^[19]。尽管有文献报道在甲型H1N1 IAE患儿的脑脊液、脑组织检测到流感病毒核酸^[20]以及在流感感染实验动物的视网膜和嗅球检测到流感病毒^[21]，但本研究中41例患儿行脑脊液病原检查均未检出甲型H1N1流感病毒。

奥司他韦对甲型流感和乙型流感均有效，耐药率低，早期治疗可缩短病程，并可有效预防流感发生，奥司他韦延迟使用与患儿死亡有关^[2]。一些研究发现，早期给予免疫调节治疗，包括大剂量激素和丙种球蛋白^[22]，可改善儿童流感相关急性坏死性脑病的神经学结果。但有研究发现激素治疗和丙种球蛋白与预后是否良好没有相关性^[23]。近年来，血浆置换治疗IAE得到了高度认可^[24]。

通常流感病毒感染时白细胞总数大多正常或降低^[10]。刘珺^[25]研究中有2例存在中性粒细胞减少或缺乏，而墨西哥早期报道的18例重症流感病例中，大部分重症病例外周血淋巴细胞计数下降^[26]。本研究发现中性粒细胞计数升高可能与甲型H1N1 IAE患儿死亡相关。在病毒感染期间，中性粒细胞向肺部募集与疾病严重程度有关^[27]。有研究发现，人腺病毒（human adenovirus，HAdV）血症患者血液样本中具有更高的中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）^[28]，且NLR增高者病情更为严重。在HAdV肺炎死亡患者中发现呼吸道标本中的NLR也明显增高^[29]。另外，当流感发生时，中性粒细胞被大量招募到感染部位，并通过3种途径消除微生物 ：①吞噬微生物；②抗菌因子的释放；③形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）来捕获细菌或病毒，然后进行NETs介导的杀伤^[30]。NETs的过量或持续释放对宿主器官和细胞有潜在的伤害，导致许多疾病的恶化和延续^[31]。

多项研究^{[14,18,32-33]}均发现LDH水平升高是影响IAE预后的危险因素。重症流感易出现多脏器受损，而且机体处于应激性高代谢状态时，LDH可大量释放入血，导致LDH水平增高^[14]。本研究中，存活组38例患儿（79.2%）LDH升高，死亡组100%LDH升高，且死亡组较存活组LDH明显升高，最高达2750U/L；结果表明甲型H1N1 IAE患儿的LDH升高可能预示死亡发生的风险增大。

限于时间、机构和特定患病情况，本研究具有一定的局限性。首先，本研究的样本量小，为单中心研究，研究结果的普遍性可能会受到影响。其次，本研究为回顾性分析，缺乏对儿童的长期评估，有一定的信息偏差。但本研究仍具备相当的实用价值。为了更好地早期评估及识别甲型H1N1 IAE患儿，减少其致残率和降低病死率，今后希望可以进行多中心、前瞻性的研究，得出更具说服力的研究结果。

综上所述，儿童甲型H1N1 IAE病情危重，医务人员需高度重视。甲型H1N1流感患儿临床上出现意识障碍、呼吸衰竭、脑疝，实验室检查出现中性粒细胞计数、单核细胞计数、PCT、血糖、AST、ALT、LDH 升高，PT 延迟、头颅CT结果异常等情况时，需要警惕发生重症IAE。中性粒细胞计数和LDH升高可能与甲型H1N1 IAE患儿发生死亡相关。

参考文献：略。