社论：重症患者的抗生素剂量优化

抗生素剂量优化意味着什么？

最佳的抗生素剂量意味着确保在感染部位对病原体的敏感性达到最佳抗生素暴露的剂量、给药速率和给药间隔，从而最大化细菌杀灭效果，同时最小化毒性和抗生素耐药性的发展 [1]。这是抗菌药物管理（AMS）的重要组成部分，应在重症监护病房（ICU）的整体药物优化概念中加以考虑。

 重症患者的抗生素药代动力学是否不同？

随着病原体敏感性的下降以及重症监护病房（ICU）中患者数量的增加，这些患者通常伴有极端的病理生理变化，导致了对“宿主-药物-病原体”三元模型的关注，即重新调整固定的抗生素模型，并采用个体化剂量方法，考虑宿主因素以最大化抗生素效率并减少毒性（图 1）[1, 2]。传统上，推荐的抗生素剂量通常来自健康志愿者或病情较轻的患者的研究。然而，重症患者不同，他们具有显著的稳态紊乱和终末器官功能改变，导致抗生素药代动力学（PK）的扭曲（图 1）[1–3]。具体来说，由于毛细血管渗漏和复苏液体的积极输注以及高动力循环，亲水性抗生素的分布容积（Vd）增加，可能导致浓度低于预期（电子补充表 1）[1, 2]。此外，不同比例的ICU患者（尤其是年轻、创伤患者在脓毒症/脓毒性休克早期阶段，在ICU入院的第一周内）表现出多因素病因的增强肾清除率（ARC）（肾小球滤过率（GFR）>130 ml/min/1.73m²），影响肾脏清除的抗生素，导致抗生素暴露不足（图 1；电子补充表 2）[4]。

另一方面，低灌注和器官衰竭在重症患者中很常见，尤其是在老年人中，他们在ICU中越来越常见。此外，重症的病理生理变化是动态且快速变化的：具有正常器官功能或ARC的患者可能会发展为多器官功能障碍，如果没有适当的剂量调整，可能会出现毒性（图 1）。由于重症患者病理生理变化导致的抗生素血浆浓度的大幅变化现已得到充分描述，并且在特定亚组（ARC、肥胖、烧伤、肾脏替代治疗）中尤为突出 [3, 5–7]。不考虑重症PK变化影响的剂量调整几乎不可能达到有效的抗生素暴露，并涉及剂量不足或过量的风险（图 1）。

优化抗生素剂量的策略

应对重症剂量复杂性并优化剂量的策略包括针对重症患者验证的剂量计算图、基于肌酐清除率（来自尿液收集）的肾脏清除抗生素剂量、替代剂量方案、基于治疗药物监测（TDM）的剂量和模型知情精准剂量（MIPD）。

 PK：药物在体内浓度的时间过程

PD：药物浓度与效应的关系 

PK/PD：剂量与效应的关系

 图 1 药代动力学（PK）；药效学（PD）；分布容积（Vd）；表观液体容积，包含与血浆中相同浓度的总给药剂量；清除率（CL）；单位时间内清除药物的血液体积；增强肾清除率（ARC）；心输出量（CO）；连续性肾脏替代治疗（CRRT）；体外膜氧合（ECMO）；肾小球滤过率（GFR）；对于高蛋白结合抗生素（如头孢曲松、头孢唑林、氨曲南、厄他培南、替考拉宁）尤为重要，因为游离药物的清除率增加

 替代剂量策略：更高的初始剂量、负荷剂量、延长输注

在重症患者中实施了替代剂量方案，以改善抗生素浓度和暴露时间，并优化其药效学（PD）效应。更高的初始剂量（如氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素）和负荷剂量（万古霉素的连续输注）已被用于快速达到目标浓度并抵消增加的Vd，特别是对于亲水性抗生素 [1, 2]。基于脓毒症/脓毒性休克早期阶段β-内酰胺类药物亚治疗浓度的证据，建议在多重耐药（MDR）高发环境中使用β-内酰胺类药物的负荷剂量 [8]。然而，每种β-内酰胺类药物的最佳负荷剂量仍有待确定 [9]。

 对于时间依赖性抗生素（电子补充表 3），建议通过延长输注（PI）来优化游离抗生素浓度高于MIC的时间（T > MIC），即延长数小时（EI）或连续输注（CI）[8, 10]。在具有挑战性PK、高临床失败风险和/或高MIC病原体感染的患者中，负荷剂量后使用更高剂量的β-内酰胺类药物进行PI被认为对于实现PK/PD目标非常重要 [8, 10]。最近的大型BLINGIII研究比较了间歇给药与负荷剂量后连续输注β-内酰胺类药物的效果，报告了死亡率降低了1.9%（95%置信区间（CI）–4.9至1.1%），并且临床治愈率显著增加了5.7%（95%置信区间（CI）2.4–9.1%）[11]。包括BLINGIII数据的系统综述/荟萃分析（SRMA）显示，延长输注组的90天医院死亡率低于间歇输注组，需要治疗26名患者以挽救一条额外的生命 [12]。BLINGIII和SRMA的结果非常重要，预计将在全球范围内推动从间歇输注向延长β-内酰胺类药物输注的转变。

 治疗药物监测（TDM）

替代剂量方案可能会改善抗生素暴露，但可能不足以确保最佳剂量。血浆样本的TDM可用于调整药物剂量以达到所需浓度，对于治疗指数窄的药物尤为重要。除了避免毒性外，TDM还用于优化PK/PD目标的实现，以提高治疗成功率 [6, 13]。TDM应在AMS团队管理的背景下应用，最好包括临床药师。在ICU环境中，建议对氨基糖苷类、β-内酰胺类、利奈唑胺、替考拉宁、万古霉素（对于难以测量的药物如多粘菌素和粘菌素B不易）进行抗生素TDM（电子补充表 4）[6]。尽管转向了疗效目标的实现，但重要的是不要忘记TDM对于避免不必要的高浓度和潜在的毒性效应至关重要 [9]。对于β-内酰胺类药物，尽管其治疗范围广泛，但在10–15%的ICU患者中仍可能发生毒性，主要是神经毒性，尤其是头孢吡肟（特别是在老年人、肾功能不全、脑部异常的患者中）[9]。

其他优化策略包括PK建模剂量软件，其中嵌入了考虑个体患者肾功能和体重的协变量，而更先进和复杂的MIPD还考虑了TDM采样结果和病原体的MIC（电子补充表 5）[7, 13]。

有效实施TDM的挑战详见电子补充表 6 [13]。尽管现有证据表明TDM可能会改善目标实现，但临床试验未能显示出结果的持续改善 [13]。一项多中心随机临床试验显示，在ICU患者中使用MIPD对β-内酰胺类或环丙沙星没有临床效果 [14]。在重症患者中，多个变量的快速变化可能会影响抗生素暴露，限制了MIPD提供最佳建议的能力 [13, 15]。然而，人工智能和机器学习的指数级发展，以及实时TDM与现场生物传感器和床边监测器的发展，有望在未来10–15年内提供克服现有障碍的手段，最终使剂量优化成为常规，甚至对于具有极端和多因素PK变异性的亚群体，并实现完全自动化 [15]。