一文讲透|腹膜透析溶质清除和超滤原理及艾考糊精作用机制(多彩图)

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溶质和水跨腹膜转运的一般原则

以下内容引用自UpToDate “Mechanisms of solute clearance and ultrafiltration in peritoneal dialysis”专题^[1]

成人腹膜的平均表面积在1至1.3 m²之间。在腹膜透析过程中，主要是壁层腹膜参与腹膜转运，因为在给定时间内只有大约1/3的脏层腹膜与透析液接触。

在腹膜透析液和毛细血管血液之间有三道屏障，分别是毛细血管壁(这是最重要的),间质,以及间皮细胞层。间皮细胞层不构成溶质或水通过腹膜转运的主要障碍，而间质对溶质转运提供一些阻力(主要限于大分子溶质)。

图1：腹膜透析生理学（图片来源：N Engl J Med 2021;385:1786-95.）

当腹膜毛细血管中的血液与腹膜腔中的透析液接触时，血液中的溶质扩散到透析液中。透析液中葡萄糖产生的渗透梯度引起血液中的水超滤(UF)进入透析液。随着时间的推移，葡萄糖从透析液中扩散到腹膜毛细血管中，这导致渗透梯度的消散并减慢超滤速率。

01 溶质和水转运的孔隙

根据溶质转运的“三孔模型”，毛细管壁由三种尺寸的孔隙系统组成，分别是小孔、大孔、超小孔。这些孔在限制溶质转运时具有分子大小选择性。

有大量的细胞间小孔(平均半径40-50 Å),介导低分子量溶质转运以及溶质耦合液体转运。低分子量溶质的转运受到小孔数量限制。

大孔占孔隙总数的<0.1%，但比小孔大得多(平均半径>150 Å)。其中较小孔的半径是恒定的，而较大孔的尺寸变异度大。

超小孔(半径3-5 Å)，即aquaporin-1(水通道蛋白-1, AQP1),介导自由水的跨细胞转运。

水通道蛋白系统(超小孔)负责渗透梯度诱导的跨细胞水转运，该渗透梯度由向腹膜腔灌入高渗透析液产生。平均而言，通过水通道蛋白系统贡献的超滤约占总毛细血管超滤量的40%,其余的超滤通过细胞间的细胞旁途径产生。

图2：腹膜的“三孔模型“（图片来源：The Journal of the American Board of Family Medicine July 2006, 19 (4) 380-389.）

02 溶质转运

溶质通过在有利的浓度梯度下的扩散(如血液中尿素浓度较高，而腹透液中无尿素)或对流而穿过腹膜。

溶质扩散速度与浓度梯度大小直接相关，与溶质的分子大小成反比。

对流或溶剂拖拽是指超滤(即渗透梯度引起的水转运)过程中发生的溶质转运，这是一个由水和溶质之间的摩擦力介导的过程。

2.1 低分子量溶质

低分子量溶质(如尿素和肌酐)通过腹膜的转运主要通过扩散进行。这个过程是分子大小选择性的(小分子溶质比大分子溶质扩散速度快)，并且扩散速度取决于浓度梯度、腹膜表面积和腹膜渗透性。

溶质跨腹膜转运也会以相反的方向发生(即从腹膜腔到血管腔)，主要通过扩散，因此是溶质分子大小选择性的。这对于透析液中使用的渗透剂如葡萄糖、甘油和氨基酸来说尤其如此。例如，腹膜透析过程中，总灌入葡萄糖量的大约66%被吸收，无论使用多少浓度的葡萄糖透析液。

不同个体间的溶质转运速率具有明显的差异，有些是低(或慢)转运，约15%是高(或快)转运。现在已经很好地认识到腹膜透析患者具有不同的腹膜转运特征。这些差异最好通过腹膜平衡试验(PET)来分类和确定。腹膜高转运者在灌入腹透液后，更快地达到尿素和肌酐平衡，并且由于腹膜腔中液体的持续重吸收，灌入腹腔的腹透液体积在留腹两小时后下降(图3)。

图3：腹膜透析中腹膜快转运者和慢转运者的差异（图片来源：UpToDate “Mechanisms of solute clearance and ultrafiltration in peritoneal dialysis”专题）

低分子量溶质的跨腹膜扩散速率也随腹透液灌入量的变化而变化，其清除率随着腹透液灌入量的增加而增加。相比之下，β-2微球蛋白(一种中等大小的分子)的清除似乎不随腹透液灌入量的变化而变化。

2.2 高分子量溶质

较大分子的腹膜转运速率较慢。因此，肌酐(分子量113)转运速率比尿素(分子量56)慢，菊粉(分子量5200)转运速率比肌酐慢，较大的蛋白质跨腹膜转运非常慢(图4)。具有较高分子量的蛋白质，如白蛋白、转铁蛋白和免疫球蛋白G (IgG ),利用上述“三孔膜型”中的大孔进行腹膜转运。该过程的确切模式还存在争议，但扩散(分子大小选择性)和对流似乎都有贡献。不管机制如何，该腹膜转运过程足够慢，以至于血清蛋白在留腹腹透液中以低浓度存在，并且在临床使用的腹透液留腹时间内不会达到与血浆浓度的平衡。

图4：腹透液留腹8小时期间的尿素、肌酐、菊粉、蛋白质的腹透液/血浆浓度比例，“1.0”表示完全平衡 （图片来源：UpToDate “Mechanisms of solute clearance and ultrafiltration in peritoneal dialysis”专题）

腹膜的渗透性和腹膜的表面积都会影响这些较大溶质的转运。这些较大溶质从腹膜腔转运出来进入循环系统主要通过膈下淋巴管吸收，在较小程度上也通过腹膜间质吸收。这个过程不依赖于分子大小。

2.3 电解质

电解质(如钠、钾和碳酸氢盐)的跨腹膜转运可能具有重要的治疗意义。腹腔灌入腹透液后，腹透液钠浓度在留腹初始阶段(腹透液高渗)下降，随后逐渐增加。该现象的初始阶段被称为“钠筛”，是由于血管中的水通过“超小孔”(水选择性的水通道蛋白-1)选择性跨腹膜转运到腹透液中，通过稀释作用降低了腹透液钠浓度，从而导致留腹初始阶段腹透液中钠浓度下降。因此，使用高渗腹透液进行短时间留腹快速交换可能导致高钠血症。在腹透液留腹的后期，腹透液钠浓度的逐渐升高是由于钠从血液中扩散到腹透液。

2.4 液体转运

净经毛细血管超滤(Net transcapillary ultrafiltration,TCUF)由通过超滤转移到腹膜腔的累计液体量和腹膜腔液体被吸收量(主要通过腹膜淋巴管)之间的差异决定。水的净经毛细血管超滤(TCUF)通过腹膜上的“小孔”和“超小孔”(即水通道蛋白-1)发生。如上所述，超小孔对总超滤量的贡献高达40%。

小分子溶质贡献的渗透压梯度在腹透液留腹的起始阶段最大，并且随着腹透液葡萄糖浓度的下降，渗透压梯度随时间进展而消失。留腹腹透液的葡萄糖浓度的下降是由于腹透液中的葡萄糖被吸收到血液循环，以及通过超滤而被稀释。该过程的净效应表现为，最大的净经毛细血管超滤(TCUF)出现在腹透液留腹开始时。葡萄糖腹透液留腹四小时的平均净经毛细血管超滤(TCUF)随葡萄糖浓度而变化，1.36%葡萄糖腹透液为1-1.2mL/分钟，3.86%葡萄糖腹透液为3.4mL/分钟。

在腹膜透析过程中，净经毛细血管超滤(TCUF)被腹膜对液体的重吸收所抵消，腹膜重吸收的主要途径是通过淋巴管和胶体渗透的反向过滤。淋巴吸收率直接随腹腔内压力而变化，压力越高，吸收率越高。

基于腹膜溶质和液体转运原理，

理解艾考糊精作用机制

以下内容引用自UpToDate “Mechanisms of solute clearance and ultrafiltration in peritoneal dialysis”专题^[1]

腹膜对大分子(如蛋白质和葡萄糖聚合物艾考糊精)相对不可渗透(图4)。当这种溶质存在于腹透液中时，有净液体流入腹透液中，该过程称为胶体渗透，其类似于血浆蛋白将液体保持在血管腔中的作用。这种腹透液利用腹膜的“小孔”系统进行液体转运。这类腹透液产生的渗透压梯度高于常用的1.5%葡萄糖腹透液(即使它们是等渗的)，但低于4.25%葡萄糖腹透液。

使用这种胶体透析液的主要优点是，与葡萄糖的吸收导致的渗透压梯度消失相比，其渗透压梯度耗散较慢。该属性为使用7.5%艾考糊精腹透液诱导净经毛细血管超滤(TCUF)提供了理论基础。在腹透液留腹8小时过程中，艾考糊精的吸收率只有大约20%,允许超滤维持至少12小时。通过这种胶体渗透获得的平均超滤速率在1.4至2.3mL/分钟之间。在一项随机对照试验中，与常规的1.36%葡萄糖腹透液(346 mosmol/kg)相比，等渗艾考糊精腹透液(282 mosmol/kg)留腹8小时产生3.5倍以上的超滤，留腹12小时产生5.5倍以上的超滤，与高渗的3.86%葡萄糖腹透液(484 mosmol/kg)具有同等的效能。

从腹透原理到临床问题探讨：超滤不充分

以下内容来自UpToDate “Mechanisms of solute clearance and ultrafiltration in peritoneal dialysis”专题

当考虑常见的临床问题如超滤不充分(以前称为超滤失败)时，上述关于溶质清除和液体清除的讨论具有重要意义。出现超滤不充分问题的频率随着腹透患者在透时长的延长而增加。

超滤不充分的患者通常用腹膜平衡试验(PET)进行评估。超滤不足有四个主要原因:

腹膜血管表面积大，导致显著的葡萄糖吸收

腹膜粘连，导致腹膜血管表面积小

水通道蛋白-1(AQP1)介导的水转运受损

淋巴管吸收增加

01 腹膜血管表面积大或小

超滤不充分的最常见类型与小分子溶质的透析液/血浆比率高有关，可能是由于腹膜血管表面积增加。尽管较大的腹膜血管表面积可以实现较高的水转运速率，但是伴随而来的葡萄糖吸收的增加相对较早地耗散了渗透压梯度，导致超滤的损失。关于什么导致腹膜高渗透性，没有一致的意见。大多认为这是因为腹膜血管表面积更大；然而，可能有其他原因尚未明确，如急性腹膜炎发作时血流量增加。这种异常被称为1型腹膜功能障碍，这类患者被称为腹膜高转运者。

另一方面， 2型膜功能障碍与溶质转运和超滤均减少有关(由于腹膜血管表面积小)。这种情况很罕见，通常与硬化性包裹性腹膜炎一起发生。

02 水通道蛋白-1(AQP1)介导的水转运受损

水通道蛋白-1(超小孔)表达受损或功能受损可能导致超滤不足。持续暴露于葡萄糖可能最终导致腹膜新生血管形成(类似于糖尿病患者的视网膜新生血管形成)，导致腹膜血管表面积增加和水通道蛋白-1的跨细胞端糖基化。由于水通道蛋白-1介导的水转运受损导致超滤不充分的患病率尚不清楚，可能很低。

小提示：在水通道蛋白-1(AQP1)基因突变的腹透患者中，以艾考糊精腹透液为长留腹的治疗方案，其超滤不受影响。^[2]

详情请查看：重磅推荐：腹膜透析研究再登新英格兰医学杂志

03 淋巴管吸收增加

淋巴管吸收增加,与大的腹膜血管表面积联合作用下，可能导致净超滤减少。淋巴管吸收通常占液体重吸收的10%至20%。在这种情况下，应该使用所有用于增强超滤的措施，包括APD短循环、高葡萄糖浓度和仰卧位透析(仰卧位腹透的净超滤大约增加16%,主要是由于更低的腹腔内压力)。腹膜透析持续时间的延长似乎不会增强淋巴管吸收。

参考文献：

1. Mechanisms of solute clearance and ultrafiltration in peritoneal dialysis. UpToDate. Last updated on Sep 06, 2024.

2. Johann Morelle, Céline Marechal, Zanzhe Yu, et al. N Engl J Med 2021; 385:1570-1580.