Ibrain | 在健康和神经退行性疾病中通过 Wnt 信号通路调节中枢神经系统免疫反应
英文标题：Modulation of the central nervous system immune response and neuroinflammation via Wnt signaling in health and neurodegenerative diseases
中文标题：在健康和神经退行性疾病中通过 Wnt 信号通路调节中枢神经系统免疫反应和神经炎症
Kevin Fang
摘要：中枢神经系统（CNS）中的免疫反应是一个高度专业化且受到严格调控的过程，对于维持神经健康以及抵御病原体和损伤至关重要。CNS内的主要免疫细胞包括小胶质细胞、星形胶质细胞、T细胞和B细胞。它们协同工作，持续监测CNS环境是否有感染、损伤或疾病的迹象，并通过吞噬碎片、释放细胞因子和募集其他免疫细胞来做出反应。除了提供神经保护外，这些免疫反应还必须保持平衡，以防止过度炎症导致神经元损伤，从而导致神经退行性疾病的发展。CNS中免疫反应失调与各种神经退行性疾病有关，例如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）。Wnt信号通路是CNS中的关键通路，它调节着对大脑发育、功能和维持至关重要的多种细胞过程。尽管在健康的CNS中能增强免疫反应，但失调的Wnt信号通路会加剧神经退行性大脑中的神经炎症。这篇综述总结了Wnt信号通路在不同条件下对免疫反应的调节作用。接着，我们探讨了免疫反应在健康大脑以及神经退行性疾病发展过程中的作用以及通过调节Wnt信号通路和神经炎症来治疗各种神经退行性疾病的方法，并强调了当前临床试验中的挑战和局限性。
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1. 前言
神经退行性疾病是一组多样化的疾病，其特征是神经系统结构和功能的进行性退化。这些疾病，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症 （ALS），主要影响神经元，神经元是神经系统的主要组成部分，负责在体内传递信号。由于神经元通常无法再生，因此它们的丢失会导致认知、运动和感觉功能逐渐下降。AD是一种进行性神经退行性疾病，是痴呆症的最常见原因，影响着全球数百万人。它的特点是认知功能逐渐下降，包括记忆、思考和推理能力，严重干扰日常生活和活动。PD主要影响运动控制，这是由于黑质（大脑中协调运动的关键区域）中产生多巴胺的神经元丧失所致。ALS是一种进行性神经退行性疾病，主要影响大脑和脊髓中的运动神经元。随着ALS的发展，这些神经元退化并死亡，导致肌肉逐渐失去控制。这会导致肌肉无力、抽搐，并最终瘫痪。ALS患者最初可能会出现说话、吞咽或行走困难等症状，这些症状会随着时间的推移而逐渐恶化。这些神经退行性疾病的病因复杂且多因素，涉及遗传、环境和生活方式因素的组合。常见的病理特征包括异常蛋白质聚集、氧化应激、线粒体功能障碍和慢性神经炎症。例如，AD的特征是β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和由过度磷酸化的tau蛋白组成的神经原纤维缠结在大脑中积累。这些病理特征会破坏神经元通讯，导致突触丢失，并引发广泛的神经退行性变。在PD中发现了突触核蛋白α的异常表达，它编码α-突触核蛋白，α-突触核蛋白是一种聚集形成路易体的蛋白质，这是PD的病理标志。ALS的特征是错误折叠蛋白的积累，例如TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）和超氧化物歧化酶1（SOD1）的聚集，它们在运动神经元内形成毒性聚集体。
在大脑中，中枢神经系统（CNS）的免疫反应对于维持体内平衡、应对损伤和防止感染至关重要。CNS的免疫细胞包括小胶质细胞、星形胶质细胞、T/B细胞和血管周围巨噬细胞。其中，小胶质细胞是CNS中的主要原发性免疫细胞，持续监测微环境，并在损伤或感染时通过多种激活状态作出反应。这些细胞可以通过释放细胞因子和趋化因子来募集外周免疫细胞并清除病原体，从而采用神经保护表型。星形胶质细胞是另一种类型的神经胶质细胞，可维持血脑屏障（BBB）完整性，调节神经递质水平，并通过变得反应性来应对损伤，这一过程称为星形胶质细胞增生。反应性星形胶质细胞可以产生炎症介质并与其他免疫细胞相互作用，调节炎症反应。而在神经退行性疾病中，中枢神经系统的免疫反应成为一把双刃剑。尽管初始具有保护功能，但免疫细胞的慢性激活和持续炎症会加剧神经元损伤并导致疾病进展。Wnt信号通路是一种高度保守的通路，涉及发育的许多方面，在调节CNS的免疫反应中起着至关重要的作用。该通路影响免疫细胞的增殖、分化和行为。正常的Wnt信号通路通过增强损伤和感染期间的免疫反应，在CNS中显示出神经保护功能。然而，在神经退行性疾病的发展过程中，Wnt信号转导失调，这种失调通过改变CNS中免疫反应的平衡使这些疾病进一步复杂化。本综述探讨了Wnt信号通路如何参与调节神经元免疫系统以影响神经退行性疾病。了解Wnt信号通路在这些免疫反应中的作用为旨在调节该通路以减少神经退行性疾病中的神经炎症和神经元损伤的治疗干预措施开辟了新的途径。
2. 中枢神经系统和神经退行性疾病的免疫反应
2.1 健康中枢神经系统的免疫反应
免疫反应是一个复杂且精细调节的过程，对于维持CNS的稳态至关重要。免疫细胞包括小胶质细胞、星形胶质细胞、T 细胞和 B 细胞。它们持续监测CNS环境，并能在病原体、损伤或疾病的作用下被激活，从而释放细胞因子、趋化因子和其他炎症介质。
2.1.1小胶质细胞
小胶质细胞是CNS的主要常驻免疫细胞。小胶质细胞起源于胚胎发生过程中的骨髓祖细胞，在维持CNS稳态、促进神经回路发育和调节神经元通讯的突触活动方面发挥着关键作用。
小胶质细胞通过膜表面的模式识别受体（包括Toll样受体和NOD样受体）检测中枢神经系统环境中的干扰后，会转变为活跃状态。活性小胶质细胞产生多种细胞因子和趋化因子，介导炎症反应，募集外周免疫细胞，并影响神经元和其他神经胶质细胞的行为。例如，小胶质细胞产生促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6），以启动和传播炎症反应（图 1A）。同时，小胶质细胞产生的白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子β（TGF-β）等抗炎细胞因子有助于消退炎症并促进组织修复。小胶质细胞通过分泌趋化因子（例如C-C基序配体2和C-X-C基序趋化因子配体8）将外周免疫细胞吸引到损伤或感染部位，以维持CNS中的稳态。也有证据表明，嘌呤能受体在激活小胶质细胞方面发挥着作用。例如，嘌呤能受体P2Y12能够检测受损或受压细胞释放的三磷酸腺苷（ATP），并促进小胶质细胞迅速向损伤部位趋化。吞噬作用是小胶质细胞的一项基本功能。髓样细胞上表达的触发受体2（TREM2）是一种由小胶质细胞表达的跨膜蛋白受体，它参与凋亡神经元的识别和吞噬作用。此外，小胶质细胞支持特定大脑区域的神经发生。例如，在海马体中，小胶质细胞释放脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（NGF） 等神经营养因子，以促进神经祖细胞的增殖和分化。小胶质细胞还通过释放胰岛素样生长因子1来调节突触活性。此外，在CNS损伤后，小胶质细胞通过释放促进神经组织再生的因子来促进修复机制。它们可以形成神经胶质瘢痕以隔离受伤区域并阻碍再生过程。然而，在各种CNS疾病中，小胶质细胞活化失调是一种常见的病理特征。小胶质细胞的持续激活以及促炎细胞因子的长期产生会加剧神经元损伤，并促使这些疾病的进展。
图1. 健康大脑与神经退行性病变大脑中的免疫反应。（A）在健康的大脑中，小胶质细胞和星形胶质细胞会对稳态失衡作出反应，产生细胞因子（如TNF-α、IL-β、IL-6）以及神经营养因子（如 BDNF、GDNF）以促进神经发生。外周免疫细胞，包括 T 细胞和 B 细胞，会迁移到中枢神经系统以保护神经元。（B）在神经退行性病变过程中，由小胶质细胞和星形胶质细胞引发的慢性免疫反应和活性氧会持续产生细胞因子和趋化因子，从而导致神经元受损。更多的反应性T细胞和B细胞迁移到中枢神经系统以杀死神经元。IL-6，白细胞介素-6；IL-β，白细胞介素-β；BDNF，脑源性神经营养因子；CNS，中枢神经系统；GDNF，胶质细胞源性神经营养因子；ROS，活性氧；TNF-α，肿瘤坏死因子-α。
2.1.2 星形胶质细胞
星形胶质细胞是遍布大脑和脊髓的星形神经胶质细胞，是CNS中最丰富的细胞类型，它们发挥着多方面的作用，对维持CNS稳态、突触功能和可塑性、BBB完整性和对损伤的反应至关重要。
与小胶质细胞相同，如图1A所示，星形胶质细胞通过分泌细胞因子和趋化因子（包括 IL-6、TGF-β）表现出炎症和免疫反应。此外，星形胶质细胞表达谷氨酸转运蛋白，通过运输多种神经递质（包括谷氨酸、ATP 和 γ-氨基丁酸）来调节神经递质稳态。星形胶质细胞表达的受体葡萄糖转运蛋白和单羧酸盐转运蛋白可以通过糖酵解将血液中的葡萄糖转化为乳酸，为神经元提供能量来源。星形胶质细胞还通过分泌神经营养因子来支持神经元存活、生长和再生。星形胶质细胞调节BBB的维持，BBB是一种选择性屏障，控制物质从血液进入大脑。它们通过用末端脚解开血管，控制物质从血液进入大脑，从而促进BBB的完整性和功能。虽然反应性星形胶质细胞最初可以保护神经元，但不断激活的星形胶质细胞会加剧神经炎症并释放促炎细胞因子和趋化因子，从而对神经元造成损伤。它们还影响小胶质细胞的活性，进一步促进炎症环境并导致神经退行性疾病。
2.1.3 外周免疫细胞浸润
在某些条件下，例如感染、自身免疫性疾病或损伤，外周免疫细胞能够穿过血脑屏障。在图 1A 中，这一过程涉及 T 细胞、B 细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等免疫细胞从外周循环迁移至中枢神经系统，在那里它们既能发挥保护作用，也能造成损害。例如，细胞毒性 T 细胞（CD8+）能够通过识别特定抗原直接杀死受感染或受损的神经元。B细胞能够分泌诸如 IL-10 等抗炎细胞因子，抑制免疫反应并促进免疫耐受。巨噬细胞会根据其活化状态（M1 或 M2 极化）产生促炎或抗炎细胞因子。同样，T细胞、B细胞和巨噬细胞的持续活化可导致慢性神经炎症，从而在诸如阿尔茨海默病和帕金森病等疾病中造成神经元损伤和疾病进展。
2.2 神经退行性疾病中的免疫反应
免疫反应在维持健康CNS的稳态方面已显示出其重要性。然而，在退行性疾病的发展过程中，异常的免疫反应会影响疾病的进展和严重程度。神经退行性疾病，包括AD、PD和ALS，其特征在于神经元结构或功能的进行性丧失。尽管免疫系统在这些疾病中的作用复杂且尚未完全明了，但很明显，中枢神经系统内先天免疫和适应性免疫反应的参与显著影响疾病的结果。
2.2.1 AD中的免疫反应
AD是一种慢性神经退行性疾病，是老年人痴呆的最常见原因。它的特点是进行性记忆丧失、认知能力下降和行为改变。越来越多的证据表明，免疫系统在AD的发病机制和进展中起着重要作用。CNS的主要免疫细胞，包括小胶质细胞和星形胶质细胞，会对AD的病理特征，如Aβ斑块和tau蛋白缠结作出反应。例如，最近的一项研究表明，在AD小鼠模型中，载脂蛋白E通过损害脂质代谢和小胶质细胞对淀粉样蛋白病理的反应来介导小胶质细胞的活化。小胶质细胞上的受体TREM2与Aβ结合以促进小胶质细胞活化和吞噬作用，而TREM2中的变体与AD风险增加有关。此外，过度激活的免疫反应会导致神经炎症，从而导致促炎细胞因子、趋化因子和活性氧（ROS）的持续释放，从而导致促炎环境，从而加剧神经元损伤（图 1B）。例如，小胶质细胞分泌的炎性细胞因子IL-1β在AD中上调，并与突触素的减少、随之而来的突触功能障碍和神经元丢失有关。核因子-κB（NF-κB）通路是响应细胞因子、ROS 和其他应激信号的关键信号转导机制。在小胶质细胞中发现了NF-κB信号转导的持续激活，星形胶质细胞有助于AD中促炎介质的慢性产生。此外，慢性炎症会损害BBB的完整性，促进外周免疫细胞进入大脑并进一步导致神经炎症。总体而言，免疫系统在AD的发病机制和进展中起着关键作用。由小胶质细胞和星形胶质细胞激活、外周免疫细胞浸润以及它们之间的相互作用驱动的神经炎症会导致神经元损伤和认知能力下降。
2.2.2 PD中的免疫反应
PD是一种进行性神经退行性疾病，主要以运动症状为特征，例如震颤、僵硬、运动迟缓和姿势不稳。最近的研究强调了免疫系统在PD发病机制和进展中的必要性，涉及小胶质细胞、星形胶质细胞和大脑常驻免疫细胞的激活。在PD中，小胶质细胞在神经元损伤、α-突触核蛋白聚集和其他刺激下变得活跃。活动性小胶质细胞表现出促炎表型（M1），其特征是产生细胞因子（例如，TNF-α、IL-1β、IL-6），这会损害神经元存活。具有抗炎作用的小胶质细胞（M2）有助于组织修复和炎症消退，但在帕金森病中似乎有所减少。星形胶质细胞在重新激活时会释放有助于神经炎症环境的炎症介质。此外，帕金森病患者脑内有T细胞浸润的报道，这表明外周免疫激活与帕金森病中的神经炎症之间存在联系。据报道，与PD相关的几个基因会影响免疫功能。例如，在免疫细胞中表达并参与炎症调节的富含亮氨酸的重复激酶2（LRRK2）基因的突变与家族性和散发性PD有关。同样，参与抗原呈报的主要组织相容性复合体II类DR Beta 1基因的多态性与PD风险增加有关。所有这些研究表明免疫系统在PD发病机制中的必要性。由小胶质细胞激活和外周免疫反应驱动的神经炎症推动了疾病的进展。
2.2.3 ALS中的免疫反应
ALS是一种进行性神经退行性疾病，其特征是运动神经元退化，导致肌肉无力、萎缩，最终出现呼吸衰竭。ALS的确切病因尚未完全明了，但涉及遗传、环境和分子因素的复杂相互作用。越来越多的研究表明免疫系统在ALS的发病机制和进展中具有重要意义。中枢神经系统中的免疫细胞，如小胶质细胞和星形胶质细胞被激活，并为运动神经元周围营造出炎症环境。例如，小胶质细胞产生抗炎细胞因子和神经营养因子，以支持运动神经元的存活和组织修复。然而，在ALS发展过程中，小胶质细胞表现出神经毒性表型，通过释放促炎细胞因子（如 TNF-α、IL-1β、IL-6）、活性氧和一氧化氮，导致运动神经元损伤和死亡。与此同时，星形胶质细胞通过产生谷氨酸等神经毒性因子参与ALS的免疫炎症。在ALS中，更多的外周免疫细胞浸润中枢神经系统。在ALS患者的脊髓中已发现CD4+和CD8+ T细胞。CD8+ T细胞可直接杀死运动神经元，而CD4+ T细胞可调节其他免疫细胞（包括小胶质细胞和星形胶质细胞）的活性。总之，免疫介导的炎症是ALS发病机制中的一个重要因素。小胶质细胞和星形胶质细胞的慢性激活、外周免疫细胞的异常浸润以及促炎介质的产生，共同形成了对运动神经元有害的环境。
3. Wnt 信号通路在中枢神经系统免疫反应调节中的作用
过去几十年的研究表明，中枢神经系统中的免疫反应受到Wnt信号通路的巨大影响。Wnt信号通路影响先天免疫反应和适应性免疫反应，并参与炎症调节、免疫细胞迁移以及血脑屏障的维持。
3.1 Wnt信号通路
Wnt基因最初源自小鼠乳腺癌中的整合酶-1以及果蝇的无翅基因。如图2所示，Wnt信号通路通常根据是否涉及β-连环蛋白分为三个分支：经典Wnt通路（或 Wnt/β-连环蛋白通路）和非经典Wnt通路，包括Wnt平面细胞极性通路（或Wnt/PCP通路）和Wnt/钙通路（或Wnt/Ca2+通路）。经典Wnt通路涉及β-连环蛋白在细胞质中的积累以及其向细胞核的转移，通过T细胞因子/淋巴细胞增强因子（TCF/LEF）转录因子促进靶基因转录。在没有Wnt的情况下，β-连环蛋白通常在细胞质中被破坏复合物降解。该复合物由AXIN、腺瘤性息肉病大肠杆菌、酪蛋白激酶1、糖原合酶激酶3 蛋白和蛋白磷酸酶2A组成。此复合物使β-连环蛋白磷酸化，并将其靶向蛋白酶体降解。另一方面，当Wnt配体存在时，它们会与跨膜受体Frizzled（Fzd）和共受体低密度脂蛋白（LRP）结合，将破坏复合物招募到细胞中，使其失去降解β-连环蛋白的能力（图2A）。细胞质中β-连环蛋白的额外积累导致其转移到细胞核，在那里通过与TCF/LEF相互作用激活下游基因的转录。非经典Wnt/PCP信号通路是β-连环蛋白独立的。如图2B所示，该通路的激活不是通过使用LRP，而是通过使用与受体酪氨酸激酶、酪氨酸激酶样孤儿受体1/2或酪氨酸蛋白激酶样7作为共受体。受体结合导致配体-受体复合物的内化以及下游Rho和Rac GTP酶、Rho激酶和c-Jun N端激酶的激活，它们共同调节细胞运动性和组织极性。最近的研究表明Wnt/Ca2+信号在细胞发育中起着重要作用。Wnt/Ca2+通路由Fzd受体启动，激活经典的G蛋白偶联信号通路（图2C）。Fzd-G蛋白信号激活磷脂酶C-β，该酶将磷脂酰肌醇4,5-二磷酸分解为1，2-二酰甘油（DAG）和肌醇1，4，5-三磷酸（IP3）。DAG和IP3的生成导致蛋白激酶C、钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II以及钙调神经磷酸酶磷酸酶的激活，后者去磷酸化并激活与T细胞相关的核因子转录因子。通过Wnt/Ca2+信号激活的基因调控细胞命运和细胞迁移。
图2. Wnt信号通路。（A）Wnt/β-连环蛋白信号通路。Wnt与受体Fzds和共受体LRPs结合，通过Dvl将破坏复合物招募到细胞膜，从而抑制GSK-3β降解β-连环蛋白。细胞质中多余的β-连环蛋白转移到细胞核中，促进靶基因转录。（B）Wnt/PCP信号通路。Wnt配体与受体Fzds和共受体Ror/Ryk结合，通过Dvl激活下游的ROCK和JNK信号通路。（C）Wnt/Ca2+信号通路。Wnt-Fzds结合导致PIP2水解为DAG和IP3，从而影响细胞内Ca2+流入并调节下游基因表达。DAG，1，2-二酰甘油；Dvl，棘皮蛋白；Fzds，卷曲蛋白；GSK-3β，糖原合成酶激酶3蛋白；IP3，肌醇1，4，5-三磷酸；JNK，c-Jun N端激酶；LRPs，共受体低密度脂蛋白；PCP，平面细胞极性；PIP2，4，5-二磷酸；ROCK，Rho 相关蛋白激酶；Ror，酪氨酸激酶样孤儿受体；Ryk，受体酪氨酸激酶。
3.2 Wnt信号通路在调节小胶质细胞中的作用
小胶质细胞是中枢神经系统中的常驻免疫细胞，其受到Wnt信号通路的影响（图 3）。Wnt信号通路的多个成分，包括Wnt配体（如Wnt1、Wnt3a、Wnt5a）和Fzd 受体（如 Fzd1、Fzd2、Fzd7）在小胶质细胞中均有表达，其激活或抑制会显著影响小胶质细胞的功能。例如，Wnt3a能够抑制促炎细胞因子的产生，并增强抗炎因子的表达。这种向抗炎状态的转变有助于减轻神经炎症并保护神经元。通过稳定β-连环蛋白并促进其核转位，经典的Wnt信号通路能够增强小胶质细胞中诸如脑源性神经营养因子（BDNF）和胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）等基因的表达，从而支持神经元的存活和突触可塑性。相反，Wnt信号通路的失调会导致小胶质细胞活化的失衡，从而引发慢性炎症和神经退行性病变。非经典的Wnt信号通路，包括Wnt/PCP通路和Wnt/Ca²⁺通路，也参与调节小胶质细胞的行为。通过Wnt/PCP信号通路，Wnt5a影响小胶质细胞的迁移和吞噬作用，这是中枢神经系统清除碎片和受损细胞所必需的功能。另一方面，Wnt/Ca²⁺ 信号通路诱导的Ca²⁺内流调节小胶质细胞活化的多个方面，包括细胞因子的产生和氧化应激反应。
图3. Wnt信号通路在中枢神经系统免疫反应调节中的作用。经典的Wnt信号通路与非经典的Wnt信号通路拮抗剂各自维持中枢神经系统的平衡。这种平衡的Wnt信号通路通过调节小胶质细胞、星形胶质细胞和T/B细胞的活化来调控免疫反应。CNS，中枢神经系统。
3.3 Wnt信号通路在星形胶质细胞调节中的作用
星形胶质细胞是中枢神经系统中的常驻免疫细胞，其受到Wnt信号通路的高度调控（图3）。首先，Wnt信号通路对于星形胶质细胞从神经前体细胞发育分化至关重要。此外，该通路对于星形胶质细胞在发育过程中的成熟和功能特化也极为关键。在中枢神经系统受到损伤或发生疾病时，星形胶质细胞会发生反应性变化，即星形胶质细胞增生。Wnt信号通路，尤其是经典通路，会调节这种反应性的程度和性质。Wnt/β-连环蛋白信号通路的激活会促进具有神经保护作用的反应性星形胶质细胞表型，从而支持组织修复并限制炎症。Wnt信号通路还会影响星形胶质细胞产生炎症介质，从而调节中枢神经系统的炎症环境。此外，Wnt信号通路还能调节星形胶质细胞释放神经递质，从而影响突触传递和可塑性。非经典的Wnt/PCP信号通路由Wnt5a等Wnt配体激活，调控细胞骨架组织、细胞形态和极性，这些对于星形胶质细胞迁移以及中枢神经系统中星形胶质细胞网络的形成至关重要。Wnt/Ca²⁺信号通路涉及细胞内钙离子释放，可调节星形胶质细胞对损伤和炎症的反应。例如，Wnt5a介导的钙信号控制星形胶质细胞中细胞因子和趋化因子的产生，参与神经炎症过程。同样，Wnt信号通路的失调会导致星形胶质细胞产生有害反应，加剧神经炎症和组织损伤。例如，在AD中，星形胶质细胞中 Wnt/β-连环蛋白信号通路的破坏与神经炎症增加和突触功能受损有关。
3.4 Wnt 信号通路在调节外周免疫细胞中的作用
如图3所示，Wnt信号通路影响外周免疫细胞（如T细胞和B细胞）的功能和分化。例如，在T细胞中，Wnt信号通路有助于祖细胞在胸腺内分化为成熟T细胞，并影响不同T细胞亚群（如调节性 T 细胞和效应 T 细胞）之间的平衡。在B细胞中，Wnt信号通路影响其成熟和抗体生成。此外，Wnt信号通路通过调节内皮细胞中紧密连接蛋白的表达，对BBB的发育和维持也至关重要，而紧密连接蛋白对于维持血脑屏障的屏障功能是必不可少的。通过控制血脑屏障的完整性，Wnt信号通路间接影响外周免疫细胞向中枢神经系统的迁移，这是免疫反应的一个关键方面，尤其是在神经炎症性疾病的情况下。
4. 神经退行性疾病中的Wnt信号通路
Wnt信号通路参与健康中枢神经系统中的许多过程，从神经元发育到内环境稳态的维持。然而，失调的Wnt信号通路被发现与许多神经退行性疾病有关，包括AD、PD和ALS。
4.1 AD中的Wnt信号通路
在AD的背景下，Wnt信号通路因其在神经保护、Aβ和tau蛋白病理以及神经炎症中的作用而备受关注。特别是经典的Wnt/β-连环蛋白通路，能够抑制β-分泌酶（BACE1）的表达，而BACE1是将淀粉样前体蛋白切割成Aβ肽的关键酶。在AD中，Wnt信号通路的减弱会导致BACE1活性增加，从而导致Aβ生成增多和斑块形成。此外，Aβ积累和tau蛋白过度磷酸化也与Wnt信号通路的紊乱有关。例如，Aβ低聚物会与细胞表面的Wnt受体（如Fzds）结合，破坏经典的Wnt信号通路。这种抑制会导致β-连环蛋白水平降低，从而影响神经保护基因（如BDNF、NGF、GDNF）的转录。低密度脂蛋白受体相关蛋白6（LRP6）的缺乏会导致AD中的突触异常和淀粉样蛋白病理。另一项研究表明，Aβ直接干扰无尾蛋白极性蛋白1（Dvl），抑制AD中的Wnt信号传导。而Aβ斑块的异常积累会导致糖原合酶激酶3β（GSK-3β）活性增加，从而导致β-连环蛋白活性降低。另一方面GSK-3β的高激活会增加多个位点的磷酸化tau蛋白，促进神经原纤维缠结的形成。此外，Wnt信号传导抑制剂，如dickkopf Wnt信号传导通路抑制剂1和dickkopf Wnt信号传导通路抑制剂3，在AD患者大脑中过度表达，它们通过与Wnt信号传导的共受体LRP5/6结合来拮抗Wnt信号传导。在AD大脑中，Wnt信号传导失调还与小胶质细胞的慢性激活有关，这会导致产生促炎细胞因子和神经毒性物质。激活Wnt信号传导已被认为在AD中具有神经保护作用，通过促进神经元存活和维持突触密度。增强 Wnt/β-连环蛋白信号传导能够对抗Aβ毒性和tau蛋白病理性变化，这表明其可能是治疗AD的一种潜在策略。
4.2 PD中的Wnt信号通路
研究表明，在PD的发病机制中，许多信号通路均受到干扰，其中Wnt信号通路在这一过程中扮演着关键角色。在帕金森病中，Wnt1及其受体Fzd-1对黑质多巴胺能神经元的神经保护作用已得到强调。然而，Wnt1/Fzd-1信号通路的异常激活会导致帕金森病患者大脑中的神经退行性变。Wnt信号通路成分的基因突变也与PD有关，包括LRP6、GSK-3β、Dvl和β-连环蛋白。例如，在PD的病理过程中，GSK-3β常常过度活跃，导致β-连环蛋白降解增强以及Wnt信号减弱。过度活跃的GSK-3β会促进多巴胺能神经元的氧化应激和细胞凋亡。Dvl突变会影响经典和非经典Wnt信号通路。Dvl功能的改变会扰乱细胞骨架动力学和神经元连接，这对维持多巴胺能神经元的完整性至关重要。研究表明，LRRK2基因的PD病理突变会导致Wnt/β信号缺陷，这表明Wnt信号在PD发病机制中的作用。神经炎症是PD病理学的关键组成部分。PD患者大脑中失调的Wnt信号传导无法调节免疫反应，从而导致促炎效应，并造成神经元损伤。除了在神经元存活和炎症方面发挥作用外，Wnt信号传导对于运动神经元的突触可塑性也至关重要。激活Wnt信号传导可通过恢复突触连接和增强可塑性来改善PD的认知缺陷。PD的一个病理特征是α-突触核蛋白以路易小体的形式聚集。据报道，激活Wnt/β-连环蛋白信号传导可通过增强自噬途径来减少α-突触核蛋白的聚集并促进其清除。所有这些研究都表明，Wnt信号传导通路在PD的发病机制和进展中起着不可或缺的作用，遗传因素也发挥着重要作用。
4.3 ALS中的Wnt信号通路
ALS是一种进行性神经退行性疾病，会影响大脑和脊髓中的神经细胞。Wnt信号通路在ALS的神经保护和病理进展中均发挥作用。来自Wnt/β-连环蛋白通路的一种Wnt配体Wnt3a已被证明在体外能促进运动神经元的存活，这表明 Wnt/β-连环蛋白信号通路在ALS大脑中具有保护功能。然而，在ALS的发展过程中，观察到脊髓和运动神经元中Wnt3a和β-连环蛋白的表达降低。SOD1基因突变是家族性ALS最常见的遗传原因。研究表明，SOD1基因突变会破坏Wnt信号通路，导致神经元存活能力受损，并增加对氧化应激的敏感性。另一个ALS的显著特征是TDP-43的异常聚集。研究显示，TDP-43可以调节Wnt通路基因的表达，而TDP-43功能异常会导致Wnt信号通路失调，从而增加神经元的脆弱性。分泌型卷曲相关蛋白是Wnt信号通路的抑制剂，在ALS大脑中被发现表达上调，这促进了运动神经元的退化。此外，Wnt信号传导的紊乱未能调节神经胶质细胞的激活和功能，而神经胶质细胞在ALS的神经炎症反应中至关重要。例如，在ALS小鼠模型中，增强小胶质细胞中的Wnt信号传导与神经炎症减轻和运动神经元的保存相关。所有这些研究都提高了对Wnt信号传导在ALS发病机制中关键调节作用的认识。
常见的细胞信号通路，主要是磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶B、NF-κB、Notch和TGF-β通路，也参与神经退行性疾病（表1）。这些通路与Wnt信号通路相互作用，在健康中枢神经系统中促进神经发生、神经元存活和免疫反应。然而，在神经退行性疾病的发展过程中，这些信号通路的失调会加剧Wnt信号通路的负面效应，如突触丢失、氧化应激和神经炎症。作为细胞信号传导的核心调节因子Wnt信号通路在这些神经退行性疾病中代表了一个潜在的治疗靶点。了解并针对Wnt信号通路的细微差别，可能为这些破坏性疾病提供更有效的干预措施。
表 1. 神经退行性疾病中常见细胞信号通路与Wnt信号通路之间的相互作用。
5. 针对Wnt信号通路和神经炎症治疗神经退行性疾病的药物开发
针对Wnt信号通路和神经炎症开发药物为治疗神经退行性疾病开辟了一条充满希望的途径。这类疾病的特点是慢性神经炎症和进行性神经元损失，而Wnt信号失调往往会加剧这些症状。通过调节Wnt信号，有可能影响免疫反应、减轻炎症并促进神经保护，从而带来潜在的治疗益处。在针对Wnt信号通路的药物开发中，主要策略之一是使用能够激活或抑制Wnt通路特定成分的小分子或生物制剂。例如，用Wnt3a处理培养的小胶质细胞可减少促炎细胞因子的产生，并提高抗炎细胞因子的水平。GSK-3β抑制剂在临床前研究中显示出前景，通过促进Wnt通路活性、减轻炎症以及保护神经元免受退化，发挥其作用。同样，增强β-连环蛋白稳定性和活性的小分子也在研究中，以探究其改善神经退行性疾病症状和减缓疾病进展的潜力。除了直接调节Wnt信号通路外，针对Wnt信号通路与神经炎症过程之间的相互作用也是另一种治疗策略。抑制促炎细胞因子或阻断小胶质细胞和星形胶质细胞活化从而减轻神经炎症的化合物正在被探索。例如，在神经退行性疾病的动物模型中，非甾体抗炎药和其他调节Wnt通路的抗炎剂已显示出神经保护作用。
6. 未来展望
针对Wnt信号通路和神经炎症的药物开发为治疗神经退行性疾病提供了多方面的途径。Wnt信号通路包含多种成分，包括配体、受体、共受体和细胞内信号分子。这为药物开发提供了广泛的潜在治疗靶点。未来的研究应侧重于揭示Wnt信号通路与中枢神经系统中免疫细胞相互作用的确切机制。这包括了解Wnt信号通路在不同神经退行性疾病阶段对小胶质细胞、星形胶质细胞和BBB的上下文依赖性影响。跨学科技术为神经退行性疾病的临床治疗提供了新思路。例如，AD的病理学越来越多地通过单细胞和单核RNA测序以及空间转录组学进行探索。计算科学在生物学领域的应用极大地加速了靶向药物开发的研究。利用这些先进技术有助于明确Wnt信号在中枢神经系统内各种细胞类型和亚型中的具体作用，并揭示细胞对Wnt调节的异质性反应，从而提供有针对性的见解。
然而，在神经退行性疾病免疫反应中针对Wnt通路的药物开发存在局限性。例如，能够特异性靶向经典或非经典通路的高度选择性Wnt通路调节剂仍然不足。由于Wnt信号通路广泛参与包括骨形成和组织再生在内的多种生理过程，因此对其治疗性调节必须谨慎行事。实现对Wnt通路的特异性靶向对于避免潜在副作用并确保治疗效果至关重要。另一个挑战是药物向中枢神经系统的有效递送。中枢神经系统中BBB的存在使药物递送变得复杂，确保药物充分渗透的同时维持BBB的完整性是一个重大问题。像腺相关病毒递送系统这样的新技术值得研究人员关注，因为它们有可能将药物高效递送至中枢神经系统。此外，患者之间遗传和表观遗传因素的差异会影响Wnt靶向疗法的有效性。此外，可能需要采取个性化的方法，这会使这些疗法的开发和应用变得复杂。神经退行性疾病的治疗是一个终身的研究过程。持续的研究和临床试验对于充分实现Wnt靶向干预在神经退行性疾病中的治疗潜力至关重要。
7. 结论
总之，Wnt信号通路在CNS免疫反应的调节中起着至关重要的作用，这对神经保护和神经退行性效应都至关重要。通过调节各种免疫细胞（如小胶质细胞和星形胶质细胞）的活性，Wnt信号有助于维持中枢神经系统中保护性免疫反应和有害免疫反应之间的微妙平衡。在神经保护的情况下，Wnt信号通过增强神经胶质细胞的抗炎特性并减少促炎细胞因子的产生来促进神经元的存活和功能。这种平衡对于预防神经退行性疾病的发作和进展至关重要，因为过度炎症和免疫失调会导致神经元损伤和死亡。此外，Wnt信号通过影响神经祖细胞的增殖和分化来促进神经组织的修复和再生，进一步强调了其在维持神经健康方面的重要性。
除了Wnt信号通路的神经保护作用外，该信号通路的失调还与多种神经退行性疾病有关。在这些疾病中，异常的Wnt信号通路会导致慢性神经炎症，从而加剧疾病病理和进展。例如，在AD中，受损的Wnt信号通路与Aβ生成增加和tau蛋白过度磷酸化有关，从而导致神经毒性及认知能力下降。同样，在PD中Wnt信号通路的紊乱会导致多巴胺能神经元丢失和运动功能障碍。了解Wnt信号通路影响免疫反应的机制为通过调节免疫活性来保护神经元和减轻炎症提供了潜在的治疗途径。针对Wnt信号通路的特定成分进行靶向治疗，可能为恢复免疫平衡、增强神经保护以及最终改善神经退行性疾病患者的预后提供新的策略。因此，继续研究Wnt信号通路及其与免疫系统的相互作用，有望为这些致残性疾病开发出有效的治疗方法。
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Ibrain是科研和教育领域的全球领导者——Wiley公司出版发行的、由遵义医科大学附属医院主办的神经科学领域英文开放获取期刊。该期刊出版关于脑和脊髓等整合神经科学的前沿研究，为神经科学领域专家提供基础和转化医学以及临床实践的交流平台。
期刊主编与副主编：主编由四川大学华西医院神经疾病研究室主任王廷华教授和南澳大利亚大学Xin-Fu Zhou教授担任。荣誉主编为胡霁（上海科技大学）。副主编为李天晴（昆明理工大学，灵长类转化医学研究院）、Giuseppe Battaglia（Molecular Bionics University College London，London，UK）、Belegu Visar（Center for Epigenetics and Induced Pluripotent Stem Cells，Kennedy Krieger Institute，Johns Hopkins University，Baltimore，USA）、田肖和（四川大学，华西医院）、Loris Rizzello（The National Institute of Molecular Genetics，Milan，Italy）、王文元（中国科学院上海有机化学研究所）、徐祖才（遵义医科大学附属医院）。
期刊发表的范围：Ibrain对脑、脊髓和神经疾病相关的主题感兴趣，包括但不限于临床医学、分子诊断、表观遗传学/遗传学、细胞生物学、药物发现、进化医学、纳米技术和人工智能。该期刊聚焦临床和实验研究进展，为脑、脊髓和神经疾病提供表征、致病机制、诊断、治疗、医疗创新和技术。
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