CTM期刊 | 功能基因组学破解卵巢癌耐药难题！CRL4抑制剂联合疗法开启精准治疗新篇章

卵巢癌是女性生殖系统最致命的恶性肿瘤之一，标准治疗以铂类化疗（如顺铂）为主，但约80%患者最终因化疗耐药复发。耐药机制复杂，涉及DNA修复增强（如通过泛素化调控）、促生存信号通路激活（如MAPK/PI3K）等。传统化疗方案难以突破这一瓶颈，亟需针对肿瘤特异性分子弱点的新靶点。近日，Clinical and Translational Medicine 期刊发表了一项突破性研究，通过功能基因组学技术发现，靶向CRL4（Cullin-4 RING E3泛素连接酶）的抑制剂KH-4-43可显著抑制卵巢癌细胞生长，且与MEK抑制剂联用能克服耐药性，为卵巢癌治疗带来新希望。

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泛素-蛋白酶体系统（UPS）与癌症治疗潜力

UPS是细胞内蛋白质降解的主要途径，由E1（激活酶）、E2（结合酶）和E3（连接酶）协同作用标记靶蛋白，引导其被蛋白酶体降解。传统蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）通过广谱阻断蛋白酶体活性治疗血液肿瘤，但因毒性大、对实体瘤效果有限，临床应用受限。精准靶向E3连接酶成为新方向：E3酶具有高度底物特异性，且某些成员（如CRL4）在肿瘤中异常活化，可能实现“选择性杀伤”。

CRL4的生物学功能与癌症关联

CRL4（Cullin-4 RING E3泛素连接酶）由支架蛋白CUL4A/B、适配蛋白DDB1和底物识别模块组成，调控细胞周期、DNA损伤修复和表观遗传修饰。促癌作用：CRL4在卵巢癌中过表达，通过降解抑癌蛋白（如p21、p27）促进增殖，并通过修复铂类药物导致的DNA损伤增强化疗耐药。临床验证：此前，泛素化通路药物（如NEDD8激活酶抑制剂pevonedistat）在实体瘤中疗效有限，但提示靶向CRL4等特定E3酶可能减少毒性、提高疗效。

克服代偿性耐药的理论基础

单靶点抑制常引发代偿性信号激活（如MAPK通路），导致疗效下降。研究表明，CRL4抑制可能通过稳定某些促生存蛋白（如GRB2、NRAS）意外激活MAPK，形成“促死-促存”平衡。因此，联合抑制CRL4与MAPK下游效应分子（如MEK）可协同阻断肿瘤逃逸，这一策略已在其他靶向治疗（如BRAF/MEK联合）中验证。

基于卵巢癌耐药机制、UPS的靶向治疗潜力及CRL4的促癌特性，研究团队提出“功能基因组学驱动”的精准筛选策略，旨在发现CRL4抑制剂及其协同靶点，为克服化疗耐药提供新路径。

作者首先构建了一套涵盖46种肿瘤细胞系的高通量药物筛选平台，发现卵巢癌细胞对两种新型CRL4抑制剂（KH-4-43和33-11）表现出特异性敏感。

进一步实验表明，KH-4-43通过抑制CRL4的泛素化功能，显著逆转卵巢癌特征性基因表达谱，并降低肿瘤增殖信号。然而，CRL4抑制意外激活了MAPK信号通路，提示癌细胞可能通过这一“生存信号”逃逸药物攻击。

基于此，研究者提出“双靶点阻断”策略：联合使用CRL4抑制剂与MEK抑制剂（如曲美替尼）。

体外实验显示，该组合显著抑制卵巢癌细胞活力，且在小鼠移植瘤模型中，联合疗法使肿瘤体积缩小超50%，并延长生存期。

多组学分析进一步揭示，KH-4-43通过稳定GRB2、NRAS等蛋白激活MAPK通路，而抑制MEK可精准阻断这一代偿机制。值得注意的是，该疗法对顺铂耐药细胞同样有效，为铂类治疗失败的卵巢癌患者提供了新选择。作者强调，这种“功能驱动”的精准医学策略不仅加速了药物开发，也为其他实体瘤的靶向治疗提供了范式。

这项研究首次系统解析了CRL4抑制在卵巢癌中的分子机制，并验证了联合疗法的临床潜力。未来，基于功能基因组学的个体化药物筛选或将成为卵巢癌治疗的新常态，为患者点亮生命曙光。