临床治愈是慢乙肝治疗的理想目标

日前，“第六届慢乙肝临床治愈学术大会”在厦门举行，与会专家学者共同探讨了以临床治愈和预防肝癌为目标的慢乙肝治疗策略和热点难点，介绍了临床慢乙肝治愈新理念、新技术、新成果，为乙肝临床管理提供科学方法和指导。与会专家指出，我国是乙肝大国，慢性乙肝迁延不愈是导致肝硬化、肝癌的重要危险因素，慢乙肝临床治愈可显著降低远期不良结局风险，是乙肝治疗的理想目标。

实现乙肝临床治愈的策略

中华医学会感染病学分会主任委员、北京大学第一医院感染疾病科王贵强教授首先说，慢乙肝临床治愈可显著降低远期不良结局风险。临床治愈后终末期肝病发生风险显著降低，国内外多项研究证实临床治愈后4～7年的肝癌累积发生率低至1.5%左右。一项荟萃分析显示，HBV表面抗原（HBsAg）清除组发生远期不良结局如肝功能失代偿、肝癌和肝脏相关死亡风险均显著降低。追求乙肝临床治愈将有多重获益。目前，实现乙肝临床治愈的策略主要有三个方面，一是有效的乙肝病毒抑制，二是抑制HBsAg产生或分泌，三是激活HBV特异性免疫应答，聚乙二醇干扰素α（PEG-IFN-α）在这三个方面都发挥了重要的作用。目前新药研发包括针对病毒生命周期和免疫系统的靶向药物，但迄今为止尚未达到理想的预期效果，因此，当前实现慢性乙肝临床治愈的主要途径仍然依赖于核苷类似物（NAs）与PEG-IFN-α的治疗策略。

王贵强介绍，近年来慢乙肝临床治愈领域有了显著的进展，相关治疗策略和证据日益坚实并得到了广泛的认可与提升，国内外指南及共识不断更新。NAs经治人群、非活动性HBsAg携带人群、慢乙肝儿童基于PEG-IFN-α治疗的临床治愈率较高的研究证据逐渐夯实，更多围绕不同类型乙肝人群的临床治愈研究也在积极探索和拓展中。指南方面，我国2022年指南已经将NAs经治优势人群采用PEG-IFN-α追求临床治愈写入推荐意见，得益于我国在NAs经治人群临床治愈方面取得的丰硕实践成果。欧洲肝脏研究学会（EASL）和美国肝病研究学会（AASLD）指南也均将临床治愈作为慢乙肝治疗的理想终点。共识方面，从2017年国外专家对临床治愈是可行的治疗目标达成共识，2019年我国专家发布了慢乙肝临床治愈专家共识，提出慢乙肝临床治愈路线图。2020年EASL-AASLD对于乙肝Ⅲ期临床试验的主要终点应该是临床治愈（功能性治愈），并就“HBsAg清除率超过30%是可接受的目标”这一点达成共识。2023年EASL-AASLD就临床治愈作为乙肝或丁肝Ⅱ/Ⅲ期试验的首选主要终点达成共识。国内外乙肝指南与共识的不断更新，体现了乙肝临床治愈受到越来越多的关注和认可。

王贵强介绍，随着抗病毒治疗的不断扩大，我国已开展一系列的研究项目探索不同人群的临床治愈情况，例如“珠峰项目”“乙肝临床治愈星光计划”等，均已经取得较为鼓舞的阶段性研究成果，大量研究表明NAs经治患者可追求临床治愈，我国开展的大型队列研究“珠峰项目”阶段性数据显示NAs经治患者基于PEG-IFN-α治疗48周的HBsAg清除率超30%。基于此，2023年国家卫生健康委医院管理研究所发起了“乙肝临床治愈门诊规范化建设与能力提升项目”，将进一步推行乙肝临床治愈的规范化治疗策略，让更多患者获益。非活动性HBsAg携带状态人群（IHCs）由于HBsAg低水平，属于临床治愈的优势人群。一项前瞻性研究纳入HBsAg<1000IU/ml、HBVe抗原（HBeAg）阴性的IHCs和NAs经治的慢乙肝患者基于PEG-IFN-α治疗24周的HBsAg清除率超30%，且HBsAg<100IU/ml的HBsAg清除率接近50%。另一项回顾性队列研究发现PEG-IFN-α治疗48周，IHCs和NAs经治慢乙肝患者的HBsAg清除率更高，达到50%以上。HBsAg<100IU/ml的HBsAg清除率甚至接近80%。一项前瞻性随机对照研究纳入HBsAg≤1500IU/ml、HBVDNA≤2000IU/ml、HBeAg阴性及谷丙转氨酶正常的IHCs，接受PEG-IFN-α-2b单药或联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和乙肝疫苗治疗68周，HBsAg清除率和HBsAg血清转换率分别为46%和40%。

探索更多科学问题

王贵强说，随着慢乙肝临床治愈探索的深入，更多科学问题值得深入研究和探索。为提高临床治愈率，有效预测临床治愈成为一个重要的研究方向，预测临床治愈的各类生物学指标及模型愈加丰富，热度和深度逐年提升，预测因素相关研究为更精准的个体化治疗提供了更多的循证医学证据。有学者综述了PEG-IFN-α治疗后HBsAg清除的预测因素，包括基线HBsAg、HBVDNA、治疗策略等，治疗中的因素预测包括12周/24周HBsAg水平及下降幅度等。当治疗超过48周时，24周HBsAg水平可能是更好的预测因素，这与指南中推荐的一致。一些新兴的预测因素，如基因多态性，基于单核苷酸多态性的模型可预测PEG-IFN-α治疗应答，用于指导临床实践的价值仍有待进一步深入探讨。

关于病毒蛋白及宿主蛋白的预测研究处于探索中，研究显示乙肝病毒大、中表面蛋白与PEG-IFN-α治疗的HBsAg清除相关，三基序蛋白19/38（TRIM19/38）也可能作为预测HBsAg清除的指标，这些研究尚需要在更大样本量的队列中进一步证实。乙肝是免疫介导的疾病，实现最终的清除需要免疫功能的激活。免疫学指标关注热度提升，固有免疫应答、T细胞免疫应答、细胞因子和趋化因子以及体液免疫与PEG-IFN-α治疗应答的相关性均在不断深入探索中，更多乙肝临床治愈的特异性免疫指标研究有助于更精准的治疗预测。

王贵强表示，围绕慢乙肝临床治愈重点要关注以下科学问题。一是临床治愈的持久性问题。临床治愈后的持久治疗应答至关重要。多项研究表明乙肝临床治愈后持久性佳，大部分HBsAg清除的维持率在85%以上。乙肝疫苗接种后能否提高HBV表面抗体（HBsAb）水平也是备受关注的问题。研究数据显示接种组和未接种组的HBsAb水平存在差异，接种组的HBsAb阳转率和高水平抗体患者的比例更高，也意味着持久应答更佳。此外，巩固治疗时间长短也很重要，临床上建议PEG-IFN-α巩固治疗至少12周。研究表明巩固疗程12～24周或>24周的持续临床治愈率分别为98%和91%，高于巩固治疗<12周的患者。

二是复发再治疗问题。复发患者再治疗情况如何？从目前数据来看，大部分患者能获得很好的疗效。临床治愈后复发患者接受PEG-IFN-α再治疗，有85%左右的患者获得临床治愈。

三是新药临床治愈持久性问题。目前新药研发面临临床治愈持久性不佳的问题，如GSK836治疗停药后的复发率高，因此，联合治疗也是正在探索的方向。GSK836联合PEG-IFN-α治疗可有效降低临床治愈后的复发。

四是探索与完全治愈的距离。完全治愈是乙肝治疗的终极目标，那么临床治愈后共价闭合环状DNA（cccDNA）能否被完全清除？研究表明临床治愈后肝内cccDNA清除率达27%，肝内cccDNA和HBsAg均清除的比例达23%。空间转录组学研究发现临床治愈患者的HBV整合程度降低，且肝内总HBVDNA水平较低。临床治愈患者的肝脏内免疫微环境显著改变，有利于清除cccDNA。cccDNA的清除实际上依赖于机体的免疫活化，清除病毒感染肝细胞。多种免疫细胞如CD4+T细胞、NK细胞、中性粒细胞等都发挥着重要的作用。

王贵强总结道，近年来在各类乙肝人群临床治愈研究中的大量探索取得了较好的疗效，对于NAs经治、IHCs、慢乙肝儿童临床治愈研究丰富且夯实，其他人群的探索研究热度提升；预测乙肝临床治愈的相关病毒学、宿主及免疫学指标不断丰富；为更好地指导临床治愈，更多新型预测指标以及方便有效的预测模型有待进一步开发；当前临床治愈尚未解决的科学问题亟须共同探索。

高HBsAb有助于提升临床治愈持久性

首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心一科陈新月教授介绍说，较高的HBsAb水平与较低的HBsAg复发率密切相关，其团队发表的多项研究显示注射乙肝疫苗不仅可提高PEG-IFN-α治疗后HBsAg清除者的HBsAb阳转率，还可提高抗体水平。疫苗组可显著增加总B细胞、类别转换型记忆B细胞、浆细胞、Th2、Th17和Tfh细胞的比例，降低Breg细胞比例，这些均有利于HBsAb的生成。这为进一步提升临床治愈持久性提供了科学思路和方向。

陈新月介绍，HBsAg清除可显著改善远期预后，HBsAg清除者肝癌的发生率降低60倍，70%肝脏组织病理学得到改善，但HBsAg清除后仍存在一定比例的复发。国内研究者有关干扰素治疗获HBsAg清除持久性的研究中，其团队对238例HBsAg清除患者中位随访160周，发现共18例次出现HBsAg和/或HBVDNA复阳，总体累积复发率9.66%，其中抗-HBs≥100IU/L有利于减少复发，累积复发率降至4.3%，其他类似研究也发现，较高的抗-HBs水平与较低的HBsAg复发率密切相关。但具体乙肝疫苗如何使用，如剂量、频次、有效性等各文献报道不一，因此，注射乙肝疫苗能否有助于HBsAg清除者抗-HBs的产生，具体用量与抗体阳转率和抗体水平及安全性如何等问题有待进一步探索。

陈新月介绍，其团队发起了一项回顾性研究，目的是探讨HBsAg清除者注射预防性乙肝疫苗的有效性、影响因素以及安全性。该研究采用填写式调查问卷的方式共观察了398例接受以干扰素为基础（86.3%为PEG-IFN-α，其余为普通干扰素）的抗病毒治疗的HBsAg清除者，收回调查问卷335份，有效问卷320份，其中219例进行≥1剂的乙肝疫苗注射（疫苗组），101例未注射乙肝疫苗（非疫苗组）。

研究发现，注射乙肝疫苗不仅可提高干扰素治疗后HBsAg清除者的抗-HBs阳转率，还可提高抗体水平。使用疫苗频数≥9支更有助于抗-HBs的阳转和高抗体水平的产生，注射疫苗是产生高水平抗体的重要影响因素。疫苗组和非疫苗组存在免疫学的差异性，疫苗组类别转换型记忆B细胞升高和Breg细胞的降低与非疫苗组差异显著。在PEG-IFN-α治疗的基础上接种乙肝疫苗可显著增加总B细胞、类别转换型记忆B细胞、浆细胞、Th2、Th17和Tfh细胞的比例，降低Breg细胞比例。同时诱导性共刺激分子表达升高，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4表达下降，这些均有利于抗-HBs的生成。

专病门诊助力提升临床治愈率

中山大学附属第三医院感染性疾病科高志良教授强调，规范抗病毒治疗是延缓疾病进展，降低肝癌发生率的重要措施。我国乙肝患者数量大，依据患者的不同状态进行分层、规范化全程管理至关重要。目前，我国乙肝的诊断率和治疗率仍然较低，很多患者未能及时被发现、诊断和治疗，抗病毒治疗可有效减轻乙肝疾病负担，使患者尽可能摆脱疾病长期困扰，包括经济困扰、社会困扰和发展为晚期肝病困扰。抗病毒治疗达到临床治愈的患者可将5年肝癌的发生率降至最低，我国83.77%的原发性肝细胞癌都与HBV感染有关，HBsAg携带者患肝细胞癌的风险是未感染者的25～37倍，未抗病毒治疗、抗病毒治疗和达到功能治愈5年肝癌发生率有很大差别。但如果不采取更多的防治措施，乙肝的社会经济负担将愈发严重。HBV相关并发症的累积发病数和死亡病例将不断增加，治疗成本上升。然而我国乙肝患者对临床治愈的认知整体偏低，2022年的一项调研显示只有11.2%的患者知晓乙肝临床治愈这一概念。因此基于乙肝的诊疗现状和前期的研究工作，建设“乙肝临床治愈门诊”是十分必要的，专病门诊的建设将从更专业的渠道，规范乙肝临床治愈技能，提高乙肝患者的临床治愈认知，降低患者远期疾病负担，缩小与2030年WHO诊断和治疗目标的差距。

高志良介绍，为推进“乙肝临床治愈门诊”建设和规范化管理，推动规范抗病毒治疗方案的普及，助力更多乙肝患者获得临床治愈。2023年11月，由国家卫生健康委医院管理研究所发起的“乙肝临床治愈门诊规范化建设与能力提升项目”正式于江苏南京启动。项目启动以来坚持防治结合的策略，推动规范抗病毒治疗方案的普及，通过提供“全病程科学管理”的乙肝诊疗新模式，个体化的诊疗方案，搭建专病数据库等，帮助更多患者实现了临床治愈。目前全国范围内已经设立200余家“乙肝临床治愈门诊”，正在逐步实现乙肝诊疗、临床治愈网络广覆盖。高志良最后表示，为了进一步扩大乙肝新型门诊的建设，要深度普及乙肝防治知识，鼓励更多医疗机构、媒体、社会群体共同参与，改善社会公众对该病的认识水平。通过对临床医生进行系统专业培训，实现乙肝规范化诊疗，提高乙肝患者的临床治愈率。加强医院管理系统建设，充分发挥全国领先医院的带头作用，以点带面，推动乙肝临床治愈观念下沉，三方共同努力促进我国慢乙肝防控事业的发展。

文/《中国医药科学》