2024 ASN 前沿研究 | HIF-PHI 领跑肾性贫血治疗
贫血是肾脏疾病患者常见的临床表现，也是肾脏疾病重要的并发症和合并疾病，我国总体慢性肾脏病（CKD）人群贫血的患病率达 51.5%[1]。外源性促红细胞生成剂（EPO）和铁剂是目前肾性贫血治疗的主要药物。然而，这些药物的安全性问题不容忽视，因此也推动了新型治疗药物的研发。
近几年，低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）被国内外指南共识推荐用于治疗肾性贫血[2,3]。在 2024 年美国肾脏病学会（ASN）肾脏周上，世界各地的研究团队展示了多项慢性肾脏病并发症的新进展，本文将聚焦 HIF-PHI 治疗 CKD 贫血的内容进行解读。
1. HIF-PHI 作用：稳定 HIF 水平，综合调控红细胞生成
HIF（低氧诱导因子）是机体适应氧稳态失衡的核心调节因子。在常氧状态下，HIF-α 亚单位的两个脯氨酸残基通常被脯氨酰羟化酶（PHD）家族的酶识别并羟基化，随后被蛋白酶体降解，从而维持其水平的动态平衡[4]。
在低氧状态下，由于缺少氧分子作为协同底物，PHD 活性减弱，PHD 对 HIF-α 亚基的羟基化作用減弱，从而使 HIF-α 免于经泛素化蛋白酶体途径降解，故 HIF-α 蛋白能稳定表达，并转移入细胞核与 HIF-β 结合形成二聚体，进一步与缺氧反应元件（HRE）结合介导靶基因转录与表达，发挥其转录因子的调控作用[4]。
HIF-PHI 药物主要是通过取代 PHD 必需的协同底物，或者是通过阻断酶催化位点干扰与 PHD 底物连接，减弱 PHD 对 HIF-α 的羟基化，减少常氧条件下 HIF 的降解，从而使 HIF 稳定表达[4]。
HIF-PHI 可模拟人体对缺氧做出反应的自然补偿机制，促进 HIF 介导的 EPO 和 EPO 受体表达增加。它不仅能刺激肾脏和肝脏生成内源性 EPO，还能上调骨髓造血细胞表面的 EPO 受体密度，形成增效机制。这种双重作用能显著提升红系前体细胞的增殖与分化效率，降低传统治疗中的风险[3]。
HIF-PHI 还可系统性地改善铁利用。它通过抑制肝脏铁调素合成，解除铁释放限制，并上调肠道铁转运蛋白表达，促进膳食铁吸收。同时，它诱导转铁蛋白及其受体表达，加速铁向骨髓红系细胞的转运。这种多靶点干预减少了静脉铁剂依赖，降低了铁过载相关风险[3]。
2. 罗沙司他：安全有效，高质价优
作为 HIF-PHI 类药物的代表，罗沙司他在临床上展现出了安全有效的特点：
1) 疗效和安全性研究
日本的一项上市后监测研究（PMS）对 1468 例 CKD 贫血患者进行了 104 周随访（非透析依赖 NDD: 768 例，血液透析 HD: 608 例，腹膜透析 PD: 90 例），全面评估了罗沙司他的疗效与安全性，对其在真实世界中的临床应用情况进行了分析[4]。
研究发现，在疗效方面，12 周治疗后，血红蛋白（Hb） 水平在所有组别中均显著提高，其中 NDD 组从基线 9.82 g/dL 提升至 11.79 g/dL，HD 组从 9.83 g/dL 提升至 11.06 g/dL，PD 组从 10.22 g/dL 提升至 11.21 g/dL。安全性分析显示，总体不良反应（ADR）发生率为 17.03%，其中严重不良反应（SAE）发生率为 6.54%（图 1）。
图 1 不良反应发生率
2) 经济效益研究
日本一项 100 周的经济效益研究纳入了 72 例 HD 透析患者，评估了从 EPO 切换至罗沙司他的成本变化[6]。这些患者此前每周接受 9000 U EPO治疗，并转换为每周三次罗沙司他治疗，初始剂量为 100mg/次。研究过程中，根据血红蛋白（Hb）水平（目标范围：10-12 g/dL）逐步调整罗沙司他的剂量，并在剂量调整期间密切监测铁代谢情况，并在必要时补充铁剂。
结果显示，初始阶段，罗沙司他的每周剂量约为 261mg，治疗费用约为 4000 日元/周，明显高于 EPO 的 2600 日元/周。然而，随着治疗的持续进行，罗沙司他的剂量逐步下降，至 60 周时，其成本已接近 EPO。在 100 周时，罗沙司他的剂量和治疗成本较初始阶段下降了约 40%。安全性方面，未观察到 SAE。
作者表示，尽管罗沙司他初始治疗成本高于 EPO，但随着治疗的持续，其剂量和成本均呈下降趋势，最终接近 EPO 的水平（图 2）。因此，本研究支持 HIF-PHI 作为 HD 患者贫血管理的有效且长期来看节约成本的治疗选择。
图 2 罗沙司他剂量和 Hb 水平的变化
3) 剂量对疗效和安全性的影响
一项基于 992 例患者的药代动力学（K-PD）建模分析评估了罗沙司他的 Hb 变化模式，结果发现其疗效受体重、DD/NDD 状态、EPO 既往使用剂量、CKD 分期等因素的影响。研究建议 NDD 3-4 期患者、EPO 低剂量 DD 患者可使用更低的罗沙司他起始剂量，以减少 Hb 过快升高的风险。对于 NDD 5 期和 EPO 高剂量 DD 患者，则应维持标准剂量，以确保 Hb 维持在目标范围[7]。
另一项随机对照试验纳入了 178 例透析患者，对比了三种不同的罗沙司他给药频率，发现相比每周 1 次或 2 次，每周 3 次的方案在 Hb 维持、患者依从性和剂量调整需求方面均表现最佳，是目前最推荐的给药方式。研究提示，剂量优化应根据患者个体 Hb 反应情况进行个性化调整，而非一刀切地减少给药频率[8]。
4) 罗沙司他的适应症与用法用量
罗沙司他适用于 CKD 引起的贫血，包括透析及非透析患者。应根据体重选择起始剂量：透析 CKD 贫血患者为每次 70mg (45 -< 60kg) 或 100mg (≥ 60kg)，非透析 CKD 贫血患者为每次 50mg (40 -< 60kg) 或 70mg (≥ 60kg)，口服给药，每周三次 (TIW)。
3. 最新 HIF-PHI：德度司他和 AND017
研究显示，德度司他可有效提高 Hb 水平，治疗 3 个月后 Hb 平均提升 1.5～2g/dL，其口服给药方式提供了相较于传统 EPO 更便捷的选择[9]。尽管部分患者出现轻度高钾血症、胃肠道不适，但整体耐受性良好，未见严重血栓或透析通路并发症[9]。
另一种新 HIF-PHI 药物 AND017 的 II 期研究纳入了 113 例非透析 CKD 贫血患者[9]，结果显示 AND017 组 Hb 水平较基线显著升高，呈剂量依赖性；且所有 AND017 组的 Hb 应答率均显著高于安慰剂组。安全性方面，AND017 组的不良事件发生率（69.41%）略高于安慰剂组（64.29%），但大部分为轻度，SAE 均未与 AND017 相关。
专家点评
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
本文合作专家：龙海波教授、蒋 伟教授、杜海涛教授
参考文献
[1]. Li, Y. et al. Prevalence, awareness, and treatment of anemia in Chinese patients with nondialysis chronic kidney disease: First multicenter, cross-sectional study. Medicine 95, e3872 (2016).
[2]. Stoumpos, S. et al. Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors for anaemia in chronic kidney disease: a clinical practice document by the European Renal Best Practice board of the European Renal Association. Nephrology Dialysis Transplantation 39, 1710–1730 (2024).
[3]. 中国研究型医院学会肾脏病学专业委员会. 罗沙司他治疗肾性贫血中国专家共识. 中华医学杂志 102, 1802–1810 (2022).
[4]. Abe, S., Sugamori, H., Tanaka, Y. & Tsuruya, K. Real-World Clinical Use of Roxadustat in Patients with Anemia of CKD: Interim Results from a Post-Marketing Surveillance Study in Japan: TH-PO982. Journal of the American Society of Nephrology 34, 365–365 (2023).
[5]. 罗沙司他胶囊说明书.
[6]. Funakoshi, S., Hashiguchi, J., Abe, S., Sawase, K. & Iwata, M. Projected Long-Term Cost Savings with Roxadustat, a Hypoxia-Inducible Factor-Prolyl Hydroxylase Inhibitor (HIF-PHI), among Patients on Hemodialysis: Insights from a 100-Week Longitudinal Study: TH-PO903. Journal of the American Society of Nephrology 35, 10.1681/ASN.20247rqnjvm7 (2024).
[7]. Deng, C., Liu, P. & Wu, Y. Impact of Roxadustat Kinetic Pharmacodynamics on Starting... : Journal of the American Society of Nephrology.
[8]. Tu, Y. et al. A Randomized Controlled Trial to Evaluate the Efficacy of Roxadustat Dosing Regimens in Patients with CKD and Anemia on Dialysis: TH-PO892. Journal of the American Society of Nephrology 35, 10.1681/ASN.2024w8fwfb6c (2024).
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