创新研究提升脓毒症救治水平

脓毒症是ICU内主要死亡原因之一，是各种灾难、战争、传染病及其他疾病导致死亡的共同通路，脓毒症因其高发生率、病死率、致残率等特征使其成为全球重症领域的一项巨大挑战。由于脓毒症的复杂性，仅凭单项技术很难实现脓毒症病死率的降低，面对日益严峻的脓毒症防控形势，近年来我国学者开展了多项研究，以期通过体系改善、结构调整、流程优化、提升能力，推动脓毒症的同质化诊疗发展，降低脓毒症病死率。

维持机体有效大循环及微循环 

郑州大学第一附属医院急诊医学部主任、综合ICU主任孙同文教授介绍说，脓毒症心肌病是脓毒症引起的心脏可逆性功能障碍，是脓毒症常见且严重的并发症，临床尚无确定诊断标准。脓毒症心肌病病理机制复杂，对患者心肌功能异常的识别与治疗仍存在巨大挑战。目前脓毒症心肌病的治疗应基于血流动力学，尤其是基于器官灌注情况，治疗目标是心排血量满足机体的最低需要，维持机体有效的大循环及微循环。

孙同文强调，液体复苏是脓毒症治疗的基石，可提高有效循环血容量，增加回心血量，提高心排血量，增加氧输送，改善机体氧供及器官灌注。2016年《拯救脓毒症运动（SSC）指南》建议在3小时内进行集束化治疗，给予30 ml/kg的晶体液，2021年SSC指南维持了这一推荐。为避免过度复苏或复苏不足，初始复苏后的液体管理应在仔细评估血管内容量状态和器官灌注的指导下进行，推荐使用每搏量、每搏量变异、脉压变异或心脏超声来评估机体的容量反应性以指导补液。血管活性药物应在脓毒症休克患者接受液体复苏的基础上应用。对血管活性药物疗效的评价，应着重关注器官组织灌注情况。孙同文表示，目前临床对脓毒症心肌病的认识仍有不足，诊断尚无统一标准，治疗应基于血流动力学监测、器官灌注水平及心肌功能障碍的早期识别，未来需加强基础和临床研究，明确发病机制，统一诊断标准，规范治疗策略，改善预后。

空军军医大学西京医院重症医学科主任张西京教授提出，脓毒症相关性心肌病是脓毒症患者发生的、与缺血损伤无关的急性心功能障碍，脓毒症引起的心肌功能障碍被认为是持续性脓毒性休克血流动力学不稳定的重要原因。脓毒症心功能不全是加重组织缺血、缺氧和休克程度的重要原因，可呈现为急性、可逆性的心功能障碍，血流动力学监测治疗的最佳时间窗为6小时。超声测量左心射血分数（LVEF）是临床上评估左室收缩功能的常用手段，但会受负荷条件影响，尤其是左室后负荷影响。超声心动图和血流动力学监测整合可以指导临床实践，实施精准治疗，两种方法结合也可预测脓毒症休克进展。有研究采用分层聚类法，结合临床表现和超声心动图将脓毒症心肌病分为不同心血管表型，通过对早期超声心动图评估的脓毒症休克患者进行大队列研究，确定了五种不同的心血管表型：复苏良好型、左室收缩功能障碍型、高动力型、右室衰竭型和持续低血容量型，并以此指导临床决策。

张西京介绍，临床试验表明，左室收缩力的降低与死亡率的增加无关。相反，运动亢进、后负荷减少和死亡率增加之间存在关联。LVEF将左室收缩力与前负荷和后负荷相结合，任何生理变量的变动都可能导致左室高动力。血管麻痹（反应性降低），代偿性心排量增加，导致左心高动力。其余可能机制包括肾上腺素能亢进、舒张功能障碍、低血容量等。因此，针对目标导向的LVEF个体化治疗，能够改善脓毒症患者预后。

建立脓毒症精准治疗体系

脓毒症的全球权威指南推荐针对脓毒症患者给予集束化治疗，但近年来病死率未有进一步下降，脓毒症患者群体对同一治疗的异质性反应是导致疗效不佳的重要原因，探索脓毒症的临床和基因表型，实施表型导向和目标导向的个体化复苏策略至关重要。东南大学附属中大医院重症医学科徐静媛副教授团队围绕脓毒症的早期分型及精准诊疗进行深入研究，率先探明我国脓毒症诊疗现状，构建了目标和表型导向的脓毒症精准化复苏治疗策略，创建了脓毒症同质化诊疗推广平台。该团队建立了目标导向的脓毒症个体化复苏体系的建立，认为脓毒症个体化复苏的血压目标，首次发现组织灌注目标无创指标经皮组织氧分压对容量反应性的评估价值，为精准把握液体复苏时机创造条件。同时建立了表型目标下的多维度、多层次复苏策略，为脓毒症的个体化复苏体系的构建和推广提供了坚实的理论依据。并进一步建立了医教研“三对接脓毒症精准化治疗推广体系”。在构建重症临床信息系统和远程同质化重症信息化平台的基础上，建立了区域性Tele-ICU 平台，可进行重症患者病床远程托管和远程查房、核心技术的同质化管理，推动医疗对接；实施了重症医学的同质化教育，构建全新的教学创新体系；通过实时采集重症医学信息系统数据并进行大数据研究，建立了智能化的重症患者脓毒症早期预警体系和精准化的脓毒症临床诊疗决策支持系统，实现了与多中心科研的对接。

浙江大学医学院附属浙江医院重症医学科汪月奔教授指出，脓毒症心肌病是脓毒症向多器官功能障碍进展的一个重要环节，传统的根据临床表现、心脏超声和治疗反应来诊断脓毒症心肌病，特异度不高且诊断滞后。近年来，H型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）、可溶性髓样细胞触发受体-1（sTREM-1）、高速泳动族蛋白B1（HMGB1）等新型生物标志物的出现，为进一步早期精准识别脓毒症心肌病提供了技术方法。

上海交通大学附属胸科医院重症医学科主任何斌教授介绍，脓毒症心肌病药物治疗效果差，急性期病死率高，目前脓毒症心肌病在国际上尚无统一的定义，主要根据临床特征和超声心动图进行诊断。体外膜肺氧合（ECMO），尤其是V-A ECMO， 已经广泛应用于急性心肌梗死、心脏术后以及爆发性心肌炎等病因所致的难治性心源性休克，但ECMO能否精准地挽救性治疗脓毒症并发心源性休克仍存在较大的挑战性，尚需要进一步探索。

何斌指出，难治性脓毒症休克患者接受ECMO治疗后的总生存率差异很大，主要原因是脓毒症所致的血管麻痹和毛细血管渗漏病理状态，可导致高流量ECMO支持仍不能满足机体的心输出需求，低血压状态难以纠正，导致脓毒症休克患者的低血容量状态加剧；此外，脓毒症所致的促凝病理状态可加剧ECMO期间出血和血栓并发症的发生。因此，将ECMO前移至脓毒症休克的早期阶段，防止多器官损伤的发生是值得探索的ECMO精准治疗脓毒症休克的优化策略之一。

早期识别对改善预后至关重要

浙江大学医学院附属浙江医院重症医学科沈延飞副主任医师介绍，据统计，全球每年新发脓毒症病例约5000万例，造成至少1100万人死亡，全球每5例死亡中就有1例与脓毒症相关，在中国ICU内脓毒症发生率约为20.6%，病死率则高达35.5%。沈延飞强调，脓毒症是一种时效性疾病，早期识别对改善患者预后至关重要。大量研究表明，及时识别脓毒症并迅速采取抗生素等干预措施可以改善患者预后，而几小时的延迟会迅速增加死亡风险。脓毒症是一种异质性疾病，其感染源、免疫反应和病理生理变化的不同使得患者的预后存在极大的差异，死亡率为20%～80%，因此识别脓毒症高危人群并采取精准的诊疗策略对提高救治成功率，降低死亡率至关重要。

沈延飞介绍，自脓毒症概念提出以来，国内外大量研究聚焦于脓毒症的早期识别和干预治疗，从传统生物标志物、预测模型到基于人工智能的静态和动态预警技术，脓毒症早期识别和预后预警方法不断发展演进，为临床决策提供了更精确的支持。过去的脓毒症预警方法主要包括生物标志物和评分体系，无论是传统的白细胞介素等还是新型生物标志物都受限于其特异性和敏感性，现有的单一标志物难以实现良好的脓毒症预警效果，但此类标志物的筛选为后续建立多参数模型提供了基础。此外，脓毒症早期识别还广泛应用了各类评分体系，如SOFA、MEWS等，此类评分体系整体预警能力偏弱，但由于其简洁、和便于获取的特性，目前仍被临床广泛应用并在持续改进中。

沈延飞介绍，近10年来随着预测模型的兴起，大量与脓毒症识别和预后相关的预测模型类研究相继出现。尽管在某些情况预测模型表现良好，但在处理大量数据和识别复杂模式方面存在局限性，特别是在数据维度较高、特征之间存在大量交互和相关性时，比如大量相关、交互的血流动力学参数，这些算法通常难以获得令人满意的拟合结果。另外，预测模型通常基于多个静态的临床特征和生物标志物参数，而脓毒症往往是一个动态过程，静态的传统模型可能难以满足临床实际的需求。

沈延飞说，随着人工智能技术的发展，机器学习和深度学习模型已被应用于脓毒症的早期预警和预后预警。这些模型能够有效处理和分析大量医疗数据，包括电子健康记录、实验室测试结果和临床文本记录，从而提供更为精准的预测。深度学习模型，例如卷积神经网络（CNN）和循环神经网络（RNN），是一种模拟人类神经网络行为特征的数学算法模型。但与机器学习相比，深度学习模型的可解释性较差，神经网络的“黑盒”性质使得人们很难解释预测模型的结果，如何构建具有可解释性的预测模型也是亟需解决的一个关键问题。

沈延飞强调，脓毒症的早期识别预警和预后预警是改善患者预后的关键。从传统的预测指标和模型，到基于人工智能的静态和动态预警模型预警方法正在不断演进。随着技术的进步和医疗数据量级的数级增加，相信机器学习和深度学习可以在模型的可解释性、多模态数据融合、实时监测与动态预测等方面进一步扩展，未来脓毒症预警将更加精准和个体化，为治疗决策提供支持。

推动脓毒症诊疗均质化

中国医学科学院北京协和医院副院长杜斌教授介绍，脓毒症疾病负担研究显示，我国每年有504万人罹患脓毒症，其中102万人死亡，与预期寿命相比，死亡患者人均损失17年的寿命。为应对我国严峻的脓毒症防控形势，针对脓毒症作为ICU内主要死亡原因之一的现实挑战，其团队以脓毒症质量控制为核心开展了“基于重症医学质量控制的脓毒症救治关键技术与体系的建立与应用”研究，旨在通过创建中国重症医学质控组织体系及全国重症质控指标体系，开展脓毒症机制研究及救治关键技术创新攻关等，致力于降低脓毒症病死率，提升我国脓毒症救治水平，推动全国脓毒症诊疗均质化。

杜斌团队整合了全国亿级ICU质量安全数据和超过45万例的全球最大脓毒症单病种队列，建立了系统的数据平台。该平台立足于我国国情，由权威专家团队指导，以病种诊疗全过程的质量控制指标作为设计原则。研究人员独立自主开展脓毒症机制研究及救治关键技术创新攻关,对预后关键质控指标等救治资料进行分析、干预和监测，客观反映了全国的ICU质量情况并首次创建了我国脓毒症质控体系、疾病负担评估体系、病死率和发病率估算体系。在科学质控指标体系基础上坚持数据驱动，指标导向的科学发展观与高质量发展模式，通过剖析质控数据，识别了质控过程中的薄弱环节，进一步提升了重症医学的质量和安全水平。

北京协和医院积极推动脓毒症救治关键技术在全国范围内的应用实践，建立了精准、规范的脓毒症救治网络，有力地推动全国脓毒症均质化诊疗的发展。经过10年质控工作和不断地推广应用，成果已覆盖全国超过600家医院40万例脓毒症患者，显著改善了脓毒症集束化治疗的完成率，并将平均ICU住院日减少了1.3～7.7天，减少了约108 500例脓毒症相关死亡，节约患者治疗总费用约332亿元。上述研究以重症医学质量控制为核心，以科学的方法和技术手段为支撑，有效地推动了全国脓毒症均质化诊疗的进程，进一步提升了我国在脓毒症治疗方面的整体水平，为改善患者预后、降低病死率做出了积极贡献。

杜斌介绍，进一步加强重症医学医疗服务能力，国家卫生健康委等八部门日前联合制定并发布了《关于加强重症医学医疗服务能力建设的意见》，围绕持续完善重症医学医疗服务网络、着力加强重症医学专科能力建设、有效扩充重症医学专业人才队伍、不断推进重症医学医疗服务领域改革等方面提出了具体要求，以期实现有效扩充重症医学医疗资源，加强重症医学专业人才培养和队伍建设，为重症医学发展奠定坚实基础，实现全面推进重症医学医疗服务能力的高质量发展。

文/《中国医药科学》