水凝胶高分子骨架材料—海藻酸钠（SA）介绍

引言

海藻酸钠（Sodium alginate，简写为ALG或SA）是一种从马尾藻或褐藻类的海带中提取的天然阴离子多糖。海藻酸钠具有较好的亲水性和生物相容性，在人体内性质稳定，可降解为无毒且不参与机体代谢的多糖，是用于水凝胶合成的天然生物材料之一。它的一个重要特点是其水溶液在特定离子条件下的交联特性。这是由于其结构中的钠离子在水溶液中会与其他金属离子（如钙、铜、钡、锶等）发生电离置换反应，产生交联位点，从而形成稳定的凝胶。此外，在海藻酸盐的骨架上存在大量－OH和－COOH极性基团, 通过化学或物理方法对其进行修饰, 使其可以在温度、pH、光等刺激的响应下实现细胞或生物活性分子的可控释放。 

由于海藻酸钠的这些特性，用其制备的水凝胶具备良好的生物相容性、吸水性、较高的机械强度和刺激响应性，在药物载体、骨组织修复以及受损组织的止血等生物医学领域都有大量的研究和应用。除了在生物医学领域的应用，海藻酸钠水凝胶还能够吸附并去除土壤中的重金属离子，在环境保护方面也展现了应用潜力。

当海藻酸钠作为水凝胶基材时，还可以与其他天然高分子物质或合成高分子材料通过物理共混或化学交联的方式制备复合水凝胶。这些复合水凝胶在机械性能、药物释放控制、特定功能（如抗菌性、止血性）等方面可以得到提升，进一步拓宽了海藻酸钠在医疗和环境治理等领域的应用前景。

图1. 海藻酸钠的商品形式

海藻酸钠的理化性质

海藻酸钠的分子式为[C₆H₇O₆Na]_n，分子量一般在32000～400000 g/mol 之间。它是由1，4-糖苷键连接的β-D-甘露糖醛酸（M单体）和 α-L-古洛糖醛酸（G单体）作为基本结构单元，以MM、GG或MG三种组合方式，结合成的无支链线嵌段共聚物（如图2）。其中，G、M含量和排序分布取决于来源植物的产地、季节等因素。

GM单元的比例和组成决定了海藻酸钠的物理化学性质。G单体的糖环相对于M单体的更加紧凑，具备更大的几何刚性，其羧基上的Na⁺在水溶液中可以与多价金属阳离子（如Zn²⁺、Fe³⁺、Ba²⁺、Cr³⁺、Ca²⁺等）发生离子交换，从而形成多个G单元与金属离子交联的“蛋盒”模型（如图3所示），构成含金属离子的海藻酸钠基水凝胶。相比之下，M单元的结构更加灵活，侧链的空间位阻较小，能够轻松弯曲或旋转，因而具有较高的柔性。然而，M单元的羧基（-COO⁻）位于分子骨架的特定位置，空间位阻较大，无法像G单元那样自由暴露；此外，M单元的电子密度较低，导致其与金属离子的亲和力较弱，不容易发生交联。因此，在海藻酸钠凝胶中，G单元主要参与凝胶的形成，提供刚度，而M单元则增强了凝胶的柔韧性。高G型（G含量高于70%）海藻酸钠形成的凝胶具有较高的刚性，但较为脆弱；而低G型形成的凝胶则较软，但弹性更好。因此，通过调整M单元与G单元的比例，可以生产不同强度的海藻酸钠凝胶。

图2. 海藻酸钠结构式

图3. 海藻酸钙蛋盒模型

1.海藻酸钠溶液的粘度

海藻酸钠的分子量是决定其粘度的核心因素，随着分子量的增大，聚合物链长度增加，分子间的缠结效应显著增强，导致溶液的粘度升高。此外溶液的离子、pH等也会影响其粘度表现。例如，二价或多价阳离子（如Ca²⁺或Mg²⁺）会通过屏蔽作用减弱分子链之间的排斥力，使分子更易于聚集，增加粘度。同时，离子交换反应还可能引起局部的凝胶化过程，影响整体流变性能。pH直接影响海藻酸钠分子中羧基的解离状态从而影响粘度。当水溶液 pH值在4～8时，海藻酸钠胶液粘度比较稳定，在500 cps左右。pH值为 2时海藻酸钠粘度偏高，这是因为在偏酸性条件下氢离子与海藻酸反应形成海藻酸凝胶，使得体系呈现假凝状态，粘度有所提高。从粘度稳定性考虑，制作海藻酸钠凝胶的pH值最好在4～8。

2.海藻酸钠的溶解性

海藻酸钠在水中的溶解性受多种因素的影响，主要包括溶剂的pH值、介质中的离子强度以及溶剂中是否存在凝胶离子。这些因素通过影响海藻酸钠分子的结构和溶解行为，从而影响其溶解度。海藻酸钠的溶解度在一定pH范围内较高，通常当pH值大于4时，海藻酸钠的溶解度较好。海藻酸钠的溶解性与其分子中的羧基（-COOH）质子化与否密切相关。当pH低于其临界值（约为4），羧基会被质子化，形成羧酸形式（-COOH），使得海藻酸钠的溶解度降低。高pH值则促使羧基变为负电荷的羧酸根离子（-COO⁻），这增强了分子的亲水性，从而提高了溶解度的离子强度对海藻酸钠的溶解性有重要影响。高离子强度（例如加入NaCl等盐）会导致溶液中的离子屏蔽效应，减弱水分子与海藻酸钠分子之间的相互作用，使得海藻酸钠的溶解度下降。这种现象被称为“盐效应”（salting-out effect）。较低的离子强度则有助于海藻酸钠分子链的展开，增强其溶解性。而当溶液存在成胶离子如钙离子（Ca²⁺）、钡离子（Ba²⁺）等，这些离子可以与海藻酸钠的羧基形成交联作用，倾向于形成不溶的凝胶结构，从而降低其溶解度。

3.海藻酸钠的pH敏感性 

海藻酸钠主链中含有大量羧基基团，导致其在不同的pH 溶液中会发生可逆的离子化和去离子化过程。因此，以海藻酸钠为主体的水凝胶普遍具有pH响应性，称之为阴离子型pH敏感水凝胶，它会因外界pH的变化而发生溶胀或者消溶胀的变化。有研究指出，在较低的pH 条件(类似于胃环境)下，包埋药物的海藻酸钠水凝胶会出现皱缩，并形成不溶的多孔海藻酸表皮，包埋的药物也不会释放；而一旦进入到较高pH的条件(类似于肠环境)下，不溶的多孔海藻酸表皮则会转变为粘稠的可溶层，从而使被包埋的药物得以顺利释放。这一过程通常会伴随突释现象，因而需要对海藻酸钠进行修饰，以缓解药物的释放。

4.海藻酸钠的生物相容性

许多研究报道中已经评估了海藻酸钠在生物体外和体内的生物相容性。由于其良好的生物相容性，海藻酸钠已被美国食品及药物管理局(FDA)当作公认无害(GRAS)的聚合物。但是有研究表明，从褐藻类植物中提取的海藻酸钠含有大量的多元酚、内毒素和蛋白质，这些物质会对海藻酸包埋的细胞产生毒害作用或使动物体内产生免疫作用，因此，在海藻酸钠的生产中需要严格控制其纯度，并根据应用环境和生物体的具体需求进行优化，以确保其在生物医用领域的安全性和有效性。

海藻酸钠水凝胶的制备交联方法

目前, 海藻酸盐水凝胶的制备一般可分为非共价交联和共价交联两种方式。

1、非共价交联

非共价交联的海藻酸盐水凝胶通常通过冻融、控制pH、阴离子和阳离子聚合物来触发, 交联过程温和且简单。海藻酸盐在pH低于3可以进行超分子组装, 还可以与Ca²⁺等多价阳离子协同结合, 用于形成水凝胶。该凝胶过程中没有共价键的参与, 水凝胶内部主要通过相互作用相对较弱的作用力交联, 如静电相互作用、氢键键合和疏水相互作用等。水凝胶网络的强度受到pH、温度等因素的影响。同时, 由于该过程没有外源性物质或者化学交联剂的参与, 得到的水凝胶几乎无细胞毒性。

CaCl₂是最常见的离子交联剂, 凝胶温和且无细胞毒性。但是Ca²⁺海藻酸盐水凝胶具有机械强度低、易于解聚以及受控释放能力弱等问题。因此研究人员也对其他金属离子交联剂产生了浓厚的兴趣。比如Ba²⁺、Sr²⁺和Zn²⁺交联的海藻酸盐凝胶具有良好的细胞相容性,与Zn²⁺和Ba²⁺交联的水凝胶具有更理想的结构稳定性和生物相容性。同时, 由于CaCl₂在水性介质中具有较高的溶解度, 使得海藻酸盐的凝胶速率过快且无法控制, 形成的海藻酸盐水凝胶的均匀性和强度较差。为了延缓胶凝速度, 可以采用CaSO₄和CaCO₃代替GaCl₂, 它们在水溶液中的溶解性较弱, 这延长了海藻酸盐的老化时间。另外, 可以使用含磷的缓冲液代替纯水介质。这是由于在与钙离子反应过程中, 含磷缓冲液中的磷酸基团可以与海藻酸盐的羧酸基团发生竞争, 从而减缓凝胶速率。

2、共价交联

海藻酸盐通过其－OH和－COOH官能团, 与戊二醛和己二酸二酰肼等化学交联剂反应来实现共价交联。海藻酸盐的机械性能和溶胀度与交联剂的类型和交联密度息息相关。交联密度直接影响水凝胶的机械强度, 不同的交联剂控制着水凝胶的溶胀率。例如，将亲水性基团作为交联剂引入海藻酸盐水凝胶, 可提高海藻酸盐水凝胶的亲水性, 进而影响水凝胶的溶胀率。目前, 通过选择不同的交联剂类型和交联密度对海藻酸盐骨架进行修饰, 改善海藻酸盐水凝胶的物理性质, 使其能够作为递送载体应用于组织再生中。

例如通过共价键将细胞黏附性肽与海藻酸盐骨架连接, 可以提高细胞的黏附性和增殖能力 (图2)。RGD是最常用的细胞黏附肽，由精氨酸、甘氨酸和天冬氨酸组成, 能够有效促进细胞对海藻酸盐水凝胶的黏附。有研究表明，将间充质干细胞固定在RGD-海藻酸盐水凝胶微球中21天, 其总体生存力高于90%。还有研究比较了RGD修饰的海藻酸盐水凝胶与未修饰的海藻酸盐水凝胶对大鼠慢性心肌梗塞模型的作用。分别将其注入心肌梗塞大鼠的梗塞区域, 5周后将心肌内的水凝胶回收, 与对照组相比, RGD修饰的海藻酸盐水凝胶和未修饰的海藻酸盐水凝胶均增加了动脉密度,其中RGD修饰的海藻酸盐水凝胶能够提高人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的黏附性和增殖能力, 具有更好的血管生成作用。 

图2. 细胞黏附性肽修饰的海藻酸盐的交联示意图

此外，紫外光交联反应由于条件温和，副产物少，也是一种常用的交联方式。应用汇总，常以甲基丙烯酸酐（MA）改性，得到具有光敏特性的甲基丙烯酸酯化海藻酸钠AlgMA，通过紫外光照射使其发生交联反应。这样的材料在光引发下可以快速交联固化的同时还保留了自身独特的与多价阳离子螯合的能力，在使用中也避免了传统凝胶制备需要现配现用的弊端，形成的水凝胶力学性能和结构稳定性远远优于离子交联的海藻酸盐水凝胶，拓宽了其在生物医学领域的应用范围。

海藻酸钠水凝胶的应用

前面已经提到，海藻酸钠水凝胶因其诸多特性和优势，已在生物医学领域得到了广泛应用。具体来说，其在药物载体方面，可用于延缓药物释放或实现靶向递送；在组织工程支架中，通过其三维网络结构支持细胞增殖和分化，促进组织再生；在止血材料中，利用其快速凝胶化和生物安全性，用于伤口愈合。此外，海藻酸钠水凝胶还凭借其对重金属离子的吸附能力，在环境保护领域表现出重要的应用潜力，例如用于废水处理和土壤修复。以下将结合具体文献案例，进一步阐述这些应用的研究进展与实践成果。

1、弹性组织粘合剂制备

原文链接： https://doi.org/10.1002/adhm.201901722

通过将海藻酸钠甲基丙烯酸酯（AlgMA）与明胶甲基丙烯酸酯（GelMA）结合，研究者开发了一种新型弹性组织粘合剂。这种水凝胶展现了出色的力学性能，包括优异的抗拉伸性和抗压性，以及对多种组织表面的良好粘附力。这种材料特别适合用于处理生物组织的密封和修复问题，展现了在外科修复和组织工程中的潜在应用价值。

2、生物打印墨水制备：生物打印心脏模型用于药物筛选和疾病建模等

原文链接： https://doi.org/10.1016/j.apmt.2023.102035

该文献描述了通过海藻酸钠水凝胶制备生物打印墨水，用于打印心脏模型。这些打印模型能够提供类似于心脏微环境的结构，便于进行药物筛选和疾病研究。研究证明，通过调节AlgMA的浓度和交联条件，可以精确控制打印材料的力学强度和生物相容性，为个性化医疗模型和精准医学提供支持。

3、污水处理

原文链接： https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2022.120356

研究人员利用海藻酸钠的离子交换和吸附性能，将其与功能化组分结合制备水凝胶，用于吸附污水中的重金属离子和污染物。通过调控水凝胶的交联密度和表面化学特性，可以提高其吸附容量和选择性，为高效、可持续的水处理技术提供了可能。

4、制备水凝胶微球用作胃靶向药物载体

原文链接： https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2023.128022

该研究开发了一种基于海藻酸钠的水凝胶微球，用于胃靶向药物递送。微球通过低溶解性钙盐（如CaCO₃）交联制备，形成稳定的凝胶结构。这些微球能够在胃酸环境中逐步释放药物，并延长药物在胃内的停留时间，提高治疗效率。通过调节微球的尺寸、交联强度和表面改性，该技术可进一步优化药物释放行为。