血管中的“胰岛素抵抗”：肾上腺髓质素的新发现

糖尿病是现代医学的重大挑战之一，尤其是2型糖尿病（T2DM），其核心机制之一是胰岛素抵抗。传统研究多聚焦于骨骼肌、脂肪和肝脏等代谢相关组织中的胰岛素抵抗，但最新研究发现，胰岛素抵抗的起源可能远比我们想象的更早——甚至在胰岛素尚未到达靶组织之前，就已经在血管中悄然发生。这一发现为糖尿病治疗提供了全新的视角。

一、胰岛素抵抗：从血管开始？

胰岛素抵抗是指身体对胰岛素的反应减弱，导致胰岛素无法有效调节血糖水平。长期以来，科学家们认为胰岛素抵抗主要发生在骨骼肌、脂肪和肝脏等代谢活跃的组织中。然而，《科学》杂志上的一项研究指出，胰岛素抵抗的源头可能在血管内皮细胞中。

德国马克思·普朗克心肺研究所的研究团队发现，胰岛素在运输过程中需要穿过血管内皮屏障才能到达靶组织。如果内皮细胞中的胰岛素信号转导受损，胰岛素就无法顺利进入靶组织，从而导致胰岛素抵抗。这一发现揭示了血管内皮在胰岛素抵抗中的关键作用。

二、肾上腺髓质素：胰岛素抵抗的“幕后黑手”

研究团队进一步探索了血管内皮中胰岛素信号转导受损的原因，发现了一种关键分子——肾上腺髓质素（Adrenomedullin, ADM）。这是一种由脂肪组织释放的激素，其水平在肥胖和糖尿病患者中显著升高。

实验显示，肾上腺髓质素通过其受体CALCRL作用于内皮细胞，抑制胰岛素受体的磷酸化和下游信号传导，进而阻碍一氧化氮合酶的激活。一氧化氮合酶的激活是胰岛素进入靶组织的关键步骤，因此肾上腺髓质素的作用直接导致了血管内皮的胰岛素抵抗。

三、核心数据：肾上腺髓质素的“罪证”

（一）肥胖小鼠中的肾上腺髓质素水平

研究发现，肥胖小鼠的血浆肾上腺髓质素水平显著升高，与肥胖糖尿病患者的临床表现一致。这表明肾上腺髓质素在肥胖诱导的胰岛素抵抗中起到了关键作用。

（二）敲除CALCRL受体的效果

研究团队通过基因敲除技术，敲除了小鼠的CALCRL受体。结果显示，即使在高热量饮食诱导的肥胖状态下，这些小鼠仍能保持正常的糖耐量和胰岛素敏感性。这一结果直接证明了肾上腺髓质素及其受体在胰岛素抵抗中的核心作用。

（三）肾上腺髓质素拮抗剂的治疗效果

研究团队进一步用肾上腺髓质素受体拮抗剂治疗肥胖的2型糖尿病小鼠，发现其糖耐量和胰岛素敏感性显著改善。这表明肾上腺髓质素受体拮抗剂有望成为一种新的糖尿病治疗手段。

四、临床应用的展望：从基础研究到治疗新靶点

（一）肾上腺髓质素作为生物标志物

肾上腺髓质素水平与肥胖诱导的胰岛素抵抗密切相关，其检测可以作为早期诊断胰岛素抵抗和糖尿病的潜在生物标志物。通过检测肾上腺髓质素水平，医生可以更早地发现胰岛素抵抗的风险，从而提前干预。

（二）肾上腺髓质素拮抗剂的潜力

肾上腺髓质素受体拮抗剂在动物实验中展现出良好的治疗效果，未来有望进入临床应用。这种药物不仅能改善肥胖患者的胰岛素抵抗，还可能减少传统降糖药物的副作用，为糖尿病治疗提供新的选择。

（三）综合治疗的新思路

这项研究揭示了血管内皮在胰岛素抵抗中的关键作用，提示我们在糖尿病治疗中不能仅仅关注代谢组织，还应重视血管内皮的功能。未来，结合血管保护药物和代谢调节药物的综合治疗方案可能会成为糖尿病治疗的新方向。

五、总结

这项研究为我们揭示了胰岛素抵抗的全新机制：肥胖诱导的胰岛素抵抗可能起源于血管内皮，而肾上腺髓质素是这一过程的关键分子。通过敲除其受体或使用拮抗剂，可以显著改善胰岛素抵抗。这一发现不仅为糖尿病的早期诊断提供了新的生物标志物，还为开发新的治疗药物提供了潜在靶点。随着研究的深入，肾上腺髓质素有望成为糖尿病治疗的新“明星”。

如果您对这项研究感兴趣，建议您阅读原文，以获取更详细的信息和数据。

参考文献

Haaglim, Cho., Chien-Cheng, Lai., Rémy, Bonnavion., Mohamad Wessam, Alnouri., ShengPeng, Wang., Kenneth Anthony, Roquid., Haruya, Kawase., Diana, Campos., Min, Chen., Lee S, Weinstein., Alfredo, Martínez., Mario, Looso., Miloslav, Sanda., Stefan, Offermanns.(2025). Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes. Science, 387(6734), 0. doi:10.1126/science.adr4731