新证据：非酒精性脂肪性肝病影响核苷（酸）类似物治疗慢乙肝的疗效

编者按：

慢性乙型肝炎（CHB）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）均为全球范围内的高发疾病。近年来，随着NAFLD患病率的上升，其对慢乙肝患者预后的影响逐渐成为研究热点。然而，NAFLD是否影响核苷（酸）类似物（NAs）的抗病毒效果仍存争议。近日，华中科技大学同济医学院附属协和医院郑昕教授和王华教授在World Journal of Hepatology联合发表了一项基于中国患者的回顾性研究，揭示了合并NAFLD对慢乙肝患者接受NAs治疗疗效的不良影响，尤其是在病毒学应答方面。

研究方法

研究纳入了465例接受标准96周NAs抗病毒治疗的成年CHB患者，平均随访时间为28个月。患者按是否合并NAFLD分组，同时基于HBV DNA基线水平分为高病毒载量（HBV DNA ≥ 10⁷ IU/mL）和低病毒载量（1×10² IU/mL < HBV DNA < 1×10⁵ IU/mL）组。研究通过动态监测以下指标评估NAFLD对NAs疗效的影响：

• 病毒学应答：完全病毒学应答（CVR）定义为接受24周NAs抗病毒治疗后，血清HBV DNA检测不到或低于检测下限（100 IU/mL）；部分病毒学应答（PVR）定义为慢乙肝患者接受24周抗病毒治疗后，依从性良好，对NAs无耐药，HBV DNA下降≥2 Log₁₀ IU/mL，但仍可检测到；
• HBV DNA水平的动态变化和阴转率；
• 肝功能标志物（ALT和AST）的动态变化。

研究结果

01、患者特征

研究人群中男性占比68.8%，平均年龄35岁。与CVR组相比，PVR组的患者有较高的基线HBV DNA水平、HBsAg水平和HBeAg阳性率，病毒清除时间较长，且合并NAFLD患者的比例显著较高（31.9% vs 20.9%）。

表1 基线人口学数据和临床特征

02、合并NAFLD与高病毒载量慢乙肝患者接受NAs治疗后病毒学应答不佳有关

研究对120名高病毒载量慢乙肝患者进行了超过30个月的随访。就抗病毒药物ETV和/或TDF的使用率而言，合并NAFLD和非NAFLD患者之间没有显著差异，然而，由于治疗效果不佳，60%合并NAFLD的患者需换用或联合使用两种NAs治疗，而非NAFLD组这一比例为48.7%。

研究还发现，NAFLD显著影响NAs抗病毒治疗的病毒学应答，具体表现为：合并NAFLD的患者在治疗24个月后的CVR比例显著低于非NAFLD组（12.5% vs 38.8%，P = 0.003），此外，NAFLD组的病毒清除时间也明显延长（16.8±6.1 vs 13.0±6.8个月，P < 0.05）。两组患者的HBsAg和HBeAg的血清学转换率则无明显差异。

表2 高病毒载量慢乙肝患者的基线人口学数据和临床特征

对以ETV或TDF为初始抗病毒治疗的高病毒载量患者进行24个月的动态观察。结果显示，在治疗的第9、12、15及24个月，NAFLD组的HBV DNA下降幅度均明显低于非NAFLD组（P < 0.05）。此外，NAFLD组的HBV DNA阴转率显著低于非NAFLD组（62.5% vs 86.3%, P = 0.001）。然而，在生化应答方面，两组的ALT和AST正常化率在任何时间点均无显著差异。

图1 伴有和不伴有NAFLD的高病毒载量慢乙肝患者的病毒学应答随时间的变化

A：HBV DNA水平的动态变化；B：HBV DNA累计阴转率

03、合并NAFLD的低病毒载量患者对NAs治疗的病毒学应答降低

对以ETV或TDF为初始抗病毒治疗的低病毒载量患者进行24个月的动态观察。尽管在治疗初期两组的HBV DNA水平下降趋势相似，但NAFLD组相对较慢，且其24个月时的HBV DNA阴转率明显低于非NAFLD组。

图2 伴有和不伴有NAFLD的低病毒载量慢乙肝患者的病毒学应答随时间的变化

A：HBV DNA水平的动态变化；B：HBV DNA累计阴转率

04、合并轻度NAFLD对NAs治疗的病毒学应答影响更大

根据腹部超声和受控衰减参数（CAP）将高病毒载量慢乙肝合并NAFLD的患者分为轻度脂肪肝组和中度至重度脂肪肝组，对照组为单纯高病毒载量慢乙肝患者。结果显示，与单纯慢乙肝患者相比，慢乙肝合并NAFLD患者的HBV DNA水平下降较慢，尤其是轻度NAFLD亚组。

图3 合并不同程度NAFLD的慢乙肝患者HBV DNA水平的动态变化

肝霖君有话说

本研究揭示了NAFLD对慢乙肝患者接受NAs抗病毒治疗的病毒学应答的显著影响，特别是在高病毒载量患者中，NAFLD的存在显著延缓了病毒的清除，这一发现强调了在慢乙肝人群中积极关注和治疗NAFLD的必要性。尽管目前对于NAFLD是否会影响NAs的抗病毒治疗应答仍有争议，但对于合并NAFLD的慢乙肝患者，积极合理的抗病毒治疗仍可有效延缓其疾病进展。对于这一特殊人群，在治疗过程中应加强对其病毒学应答的监测，并根据其病情变化调整治疗策略。

参考文献：  

Li H D, Liu Y N, Wu S, et al. Influence of nonalcoholic fatty liver disease on the therapeutic effect of nucleoside (acid) analogs for hepatitis B virus[J]. World Journal of Hepatology, 2024, 16(12): 1395.