维生素D与1型糖尿病及其并发症相关性的研究进展
1型糖尿病（T1DM）病因复杂，目前尚未完全明确，通常认为是在易感因素及环境因素的相互作用下导致胰岛β细胞功能破坏，进而使胰岛素分泌减少。迄今为止，在扫描了成千上万个人的人类基因组后，全基因组关联研究发现>50个不同的遗传信号与T1DM相关，并且在T1DM相关自身抗体出现后可能会影响功能性β细胞损失的速度［1］。目前认为T1DM是一种慢性自身免疫性疾病，免疫组织化学分析显示：CD8+ T细胞为主要参与炎症浸润的免疫细胞，CD4+ T细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞及树突状细胞等也参与促进破坏β细胞，但线粒体自噬等可对自身免疫反应起到一定的保护作用［2］。
1 T1DM流行病学
在全球糖尿病群体中约2%为T1DM，不同国家间的T1DM患病率存在一定差异，如太平洋国家不到1%，而北欧国家为15%以上［3］。目前T1DM的发病率在全球范围内呈不断上升趋势，预计到2040年全球将有135万~1 740万T1DM患者，其与2021年流行病学数据相比，低收入及中低收入国家的相对增幅较大［4］。有研究表明T1DM发病率随着年龄的增长而增加，在10~14岁发病率达到高峰，但这种疾病在任何年龄都有可能发生。有研究发现约65.3%的T1DM病例出现在成年期［5］，丹麦一项纳入1996—2016年所有登记在册糖尿病相关人口学资料并进行构建预测模型的研究发现，T1DM的发病率在性别方面存在一定差异，女性T1DM发病率不断增加至20岁后出现下降，但男性在40岁后出现下降。男性T1DM发病率高于女性，这与高风险国家的其他研究结果一致。此项研究发现T1DM患者的死亡率高于2型糖尿病（T2DM），但男性（比率为1.84）和女性（比率为1.55）的比率不同［6］。
T1DM的发病与地域及季节有一定的相关性。一般而言，北半球冬季出现高峰，春末至夏季出现低谷，南半球多在夏季出现高峰。最近有研究发现T1DM的发病率与人们生活在海边的距离呈负相关。这对解释T1DM发病率不断提高有一定帮助，因为越来越多的人居住更加靠近海边。考虑可能是由于海边云量较多，减少日照时间相关。在多个地区的研究发现日照时间与T1DM的发病率有关，其中日照时间减少的影响可能是缺乏维生素D引起的［7］。
2 维生素D概述
2.1 维生素D的合成及作用
维生素D是一种脂溶性维生素。目前主要分为两种，一种是主要存在于食物中的维生素D2（麦角钙化醇），另一种是维生素D3（胆钙化醇），主要由皮肤经紫外线照射下合成，这是人体维生素D的主要来源。维生素D需要在肝脏及在肾脏活化转变为其活性形式才可以在人体中发挥作用［8］。随着现代人们生活方式的不断改变，光照时间明显缩短，内源性维生素D缺乏更加常见。一项Meta分析发现亚洲人群维生素D缺乏的患病率较高，其中20.93%的参与者维生素D水平低于25 nmol/L［9］。
研究发现维生素D除了通过作用于小肠、肾脏和骨骼来调节钙和磷酸盐稳态的公认作用外，还在细胞生长、免疫功能、炎症调节和神经肌肉功能等方面发挥作用［10］。维生素D主要储存在脂肪组织中，可对脂肪的生成产生一定调节作用，并参与代谢紊乱的调节过程［11］。维生素D可通过增加β细胞内钙内流及葡萄糖含量，增加β细胞增殖，从而促进胰岛素分泌降低血糖。其还可以参与固有免疫及适应性免疫过程，如抑制树突状细胞成熟、刺激巨噬细胞活化、调节免疫细胞产生细胞因子、增加抗炎因子等保护胰岛功能［12-13］。因此，维生素D是能量稳态和葡萄糖代谢的重要催化剂，可影响胰岛素分泌、葡萄糖水平及炎症［11-13］。
目前已发现维生素D可影响许多疾病的发生、发展，例如银屑病、糖尿病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等免疫相关疾病，以及动脉粥样硬化，代谢综合征和非酒精性脂肪性肝病等［14-15］。
2.2 维生素D受体（VDR）
VDR是一种核激素受体，其存在于人体的多种组织及细胞中，例如肠、骨骼、甲状旁腺、免疫细胞等。维生素D及其代谢产物主要通过与维生素D结合蛋白结合后转运到靶组织。
1，25-双羟维生素D3［1，25（OH）2D3］通常需先于与该受体结合形成复合物，再与类视黄醇X受体（RXR）形成异二聚体。该异二聚体可与特定的维生素D反应元件结合进而调节部分基因的转录过程［16］。
1，25（OH）2D3-VDR复合物具有特殊的免疫调节作用及耐受特性，对细胞因子和趋化因子的产生具有一定影响。研究表明VDR基因变异可影响T1DM患者的维生素D水平，进而影响这种自身免疫性疾病的发展［12-13］。
3 维生素D与T1DM的相关性
3.1 动物实验
目前在动物实验水平已有流行病学数据表明维生素D缺乏与T1DM之间存在潜在关联。发现在对非肥胖糖尿病小鼠建立T1DM模型后腹腔注射维生素D（2 200 U/kg，持续28 d）可降低模型小鼠的葡萄糖水平，改善糖耐量情况；并通过下调组织蛋白酶G的表达阻碍CD4+ T细胞的活化从而改善胰岛β细胞功能［17］。MORRÓ等［18］的研究发现T1DM模型小鼠的β细胞减少，与同窝正常小鼠相比，高血糖小鼠的 VDR mRNA 水平降低。胰岛中的VDR基因表达受到葡萄糖的控制，进食状态或组织培养物中的葡萄糖较高时均与较高的VDR表达有关。在VDR过表达小鼠中可以发现其对链脲佐菌素具有抗性，并且在链脲佐菌素处理后虽然出现了VDR表达降低，但与野生型小鼠相比仍保持了较高水平的VDR表达。补充维生素D对T1DM模型小鼠已表现出降低血糖、保护胰岛功能的作用，并且T1DM对VDR的表达亦有一定影响。但仍需进一步完善研究才更具有临床价值。
3.2 回顾性临床研究
一项系统性评价发现大多数T1DM患者维生素D水平较低，提示维生素D水平较低可能是发生T1DM的危险因素之一［19］。另一项回顾性研究发现诊断时具有较低维生素D水平的T1DM患者通常发病时表现更加严重且血糖控制较差，未及时进行补充的患者血糖控制会持续较差［20］。BOUICHRAT等［21］在纳入147例患者的一项病例对照研究中发现T1DM患者糖化血红蛋白（HbA1c）与血清25-羟基维生素D［25（OH）D］浓度呈负相关，并且具有统计学意义。但在按病程是否高于5年为标准分成的两个T1DM亚组中平均血清25（OH）D浓度相似。波兰的一项研究发现维生素D浓度与T1DM患者的胰岛素抵抗呈负相关［22］。一项荟萃研究发现孕期母体25（OH）D水平与子代患T1DM的风险显著相关，主要表现为妊娠期间较低的母体25（OH）D水平与子代患T1DM的风险较高有关［23］。
以上研究发现维生素D与T1DM间存在相关性，但也有研究持相反的观点。MIETTINEN等［24］在15个国家开展的一项巢式病例对照研究发现，不同地区及季节的平均25（OH）D水平不同，其中北欧儿童最低；夏季较冬季高。与对照组相比：（1）T1DM遗传风险增加的儿童仅在血清第1次出现至少2种胰岛自身抗体阳性（胰岛细胞抗体、胰岛素自身抗体、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体、谷氨酸脱羧酶抗体）时间的18个月前测量的平均25（OH）D水平较低；（2）最终进展为T1DM的儿童在血清第1次出现至少2种胰岛自身抗体阳性时间的18个月前及月龄为12个月时测量的平均25（OH）D水平较低，其他时间水平相似。此研究不支持维生素D在T1DM的发展过程发挥作用，另一项回顾性研究也得到了相同的结论［25］。
3.3 前瞻性研究
由于回顾性研究结果不尽相同且无法判断维生素D与T1DM间的因果关系，为了进一步明确维生素D与T1DM之间有无相关性，已开展较多对T1DM患者补充维生素D后观察其疗效差异的临床研究。POVALIAEVA等［26］开展的一项前瞻性试验发现HbA1c <8.0%的T1DM患者口服补充相同剂量的胆钙化醇后在维生素D代谢产物、维生素D结合球蛋白、甲状旁腺激素等方面表现出与健康成年人相似的治疗反应，表明T1DM患者补充维生素D是较为安全的。一项纳入50名T1DM高风险儿童的前瞻性非随机临床试验发现，预防性使用骨化三醇或其类似物帕立骨化醇，可出现T1DM抗体转阴现象，且仅有8名儿童表现为轻度高钙血症，但在减量或停药后可逐渐消退［27］，表明使用骨化三醇或其类似物帕立骨化醇进行T1DM的二级预防是有效可行的，并且相当安全。因此T1DM患者无论在维生素D缺乏或预防性补充维生素D方面均较为安全。
对于维生素D是否可以保护胰岛β细胞及如何保护，目前机制尚不明确。一项联合使用维生素D滴剂与胰岛素治疗T1DM患儿的研究发现维生素D对降低胰岛素使用及低血糖事件的发生有一定帮助，也可以调节辅助性T细胞1/辅助性T细胞2失调状态，并可降低并发症及再入院事件的发生［28］。SAVASTIO等［29］发现25（OH）D水平、辅助性T细胞17和调节性T细胞与共刺激受体之间存在联系，这些共刺激受体在T1DM受试者及其同胞中被激活的效应T细胞上表达。维生素D水平降低会导致免疫反应失调，而胆骨化醇治疗可以部分改善免疫反应，这表明维生素D在β细胞破坏之前的阶段起作用。
补充维生素D对于T1DM患者控制血糖、HbA1c、胰岛素用量等指标在不同研究有不同的试验结果。NWOSU等［30］一项针对新发T1DM（病程<3个月）的随机对照试验发现，补充麦角钙化醇后虽然安慰剂组和试验组间HbA1c及C肽水平总体均值、胰岛素调整后HbA1c水平及胰岛素日用量方面没有统计学差异，但安慰剂组HbA1c和胰岛素调整后HbA1c的升高速度明显加快，表明该组残余β细胞功能的丢失速度更快，提示试验组大剂量麦角钙化醇对残余β细胞功能有保护作用，并能提高临床部分缓解率。一项根据维生素D水平分组并口服补充维生素D的研究发现3组患儿与治疗前相比其血清C肽水平增加，HbA1c下降，但胰岛素使用剂量无明显变化［31］。另一项补充维生素 D滴剂的研究发现餐后2 h血糖得到改善，血糖达标耗时相对较短［28］，提示补充维生素D有助于患儿控制血糖。
4 维生素D与T1DM并发症间的相关性
4.1 急性并发症
糖尿病酮症酸中毒及高渗高血糖综合征是T1DM患者较为危险且紧急的并发症。目前关于维生素D与T1DM患者急性并发症相关性的研究较少。在2022年发表的一项回顾性研究中发现，与健康成年人相比，T1DM患者总25（OH）D水平显著降低，但游离25（OH）D水平较高，诊断酮症酸中毒的T1DM患者较未诊断者生物可利用25（OH）D及VDR活性标志物浓度降低［32］。AL-ZUBEIDI等［33］的研究也发现T1DM患者维生素D水平较低，且糖尿病酮症酸中毒患者水平更低；在酮症酸中毒3 d后维生素D水平逐渐改善，在酸中毒纠正后维生素D水平平均可增加5 ng/mL。
4.2 慢性并发症
一项回顾性研究发现较低维生素D水平的T1DM患者表现出更明显的尿白蛋白及肾功能下降，此研究生物信息学分析部分还发现低VDR表达的晚期肾脏中M2巨噬细胞浸润较少，其中M2巨噬细胞主要表现为抗炎及组织修复作用［34］。BURLAKA等［35］对72例T1DM及糖尿病肾病患者开展的一项的观察性研究发现，在糖尿病肾病组中，维生素D水平与病程和白蛋白尿水平呈负相关。在T1DM患者中，血清维生素D水平与肾小球滤过率呈正相关，但在糖尿病肾病患者中未观察到这一趋势。
葡萄牙的一项回顾性研究发现T1DM患者25（OH）D水平降低与糖尿病性视网膜病变患病率升高相关［36］。该研究结果与其他类似研究结果一致［37-38］，提示维生素D水平与T1DM患者发生糖尿病性视网膜病变间存在负相关。目前认为氧化应激是糖尿病视网膜病变发生的关键致病因素之一，有研究发现在氧化和炎症条件下人视网膜色素上皮及视网膜内皮细胞出现损伤，但向培养基中加入维生素D后可逐渐恢复［39］，提示维生素D可在糖尿病性视网膜病变的发展中起到保护性作用。
在POLAT等［40］的研究发现，相比维生素D水平正常的患儿，合并维生素D缺乏的T1DM患儿腓肠神经感觉神经动作电位及神经传导速度明显降低；即使在疾病的早期阶段，维生素D缺乏症也可能导致神经性改变的发展，特别是下肢神经，但糖尿病周围神经病变在早期阶段是可逆的。另一项探讨T1DM患者由亚临床周围神经病变进展为临床周围神经病变危险因素的研究中发现，长病程是独立危险因素，而高25（OH）D水平则为保护因素［41］。因此早期识别及积极补充维生素D对于糖尿病周围神经病变的发展及预后具有重要意义。
目前关于维生素D与T1DM并发症相关性的研究较少。T1DM合并相关并发症的患者维生素D水平较仅有T1DM的患者低，但与之相关的队列研究或临床随机试验较少，未来还需要更多的临床试验进一步验证。
5 总结与展望
目前T1DM的预防及治疗仍是热点关注方向。上述大部分研究提示维生素D与T1DM之间存在相关性。维生素D水平较低的人可能会更容易罹患T1DM，且出现相关并发症的可能性更大。补充维生素D后可以降低患T1DM的可能性，在控制血糖、HbA1c及保护胰岛β细胞功能方面可能有一定帮助，但不同的研究结果之间仍存在差异，目前尚没有共识。仍需临床进一步研究探讨。但对于目前出现维生素D缺乏时进行补充或预防性补充均较为安全。
参考文献略
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