原发性干燥综合征伴不同水平类风湿因子患者的免疫炎症特点研究
原发性干燥综合征（primary Sjögren's syndrome，pSS）是一种以唾液腺和泪液腺等外分泌腺体受累为主的常见自身免疫性疾病，以口干、眼干为主要症状［1］。本病好发于中老年女性，在老年人群中患病率为2%~4.8%［2-3］。随着人口老龄化的加剧，pSS疾病负担逐渐加重。类风湿因子（rheumatoid factor，RF）是pSS患者常见的自身抗体［4］，但其在pSS中的作用尚不完全明确［5］。既往有小样本回顾性研究初步探讨了RF阳性pSS患者的临床特点，发现RF高滴度阳性的pSS患者与阴性患者在自身抗体、腺体外脏器受累方面存在差异，但具体趋势不明［6］。随着RF滴度增加，pSS患者是否在血清免疫异常、脏器受累等方面存在一定趋势尚不清楚。基于此，本研究旨在探讨不同RF水平pSS患者的临床特点，并进行趋势检验，以期为pSS的临床诊治提供参考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
采用调查研究的方法，采集2018年12月—2022年9月于中日友好医院就诊的pSS患者的病例资料。pSS诊断标准参照2016年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）与欧洲风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）推荐的pSS分类诊断标准［7］。纳入标准：（1）符合pSS诊断标准；（2）年龄为18~75岁；（3）自愿签署知情同意书。排除标准：（1）合并类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等其他弥漫性结缔组织病；（2）合并脾功能亢进；（3）合并肝硬化；（4）合并肿瘤；（5）妊娠期或哺乳期妇女，精神病患者；（6）依从性差，不配合随访的患者。本研究通过中日友好医院伦理委员会伦理审查（2018-156-K112）。
1.2 研究方法
1.2.1 一般资料：通过问卷调查的方式采集患者性别、年龄、发病年龄、病程等一般资料。
1.2.2 临床表现：口干、眼干、乏力、关节炎、口腔溃疡、腮腺肿大、猖獗齿、雷诺现象、淋巴结肿大、紫癜样皮疹、肺间质改变、血液系统受累。
1.2.3 症状评分：口干视觉模拟评分量表（Visual Analogue Scale，VAS）评分、眼干VAS评分、欧洲风湿病联盟干燥综合征患者报告指数（EULAR Sjögren Syndrome Patient Reported Index，ESSPRI）评分［8］，其中口干、眼干评分分为无（0分）、轻度（1~3分）、中度（4~6分）、重度（7~10分）4级；ESSPRI评分分为患者可接受状态（<5分）及患者不可接受状态（≥5分）。
1.2.4 血液学指标：类风湿因子、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）采用免疫透射比浊法检测；红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）采用魏氏检测法；抗核抗体（antinuclear antibodies，ANA）采用间接免疫荧光法检测，抗干燥综合征相关抗原A（Sjögren's syndrome-related antigen A，SSA）抗体、抗Ro52核糖核蛋白抗体、抗干燥综合征相关抗原B（Sjögren's syndrome-related antigen B，SSB）抗体、抗核糖核蛋白（ribonucleoprotein，RNP）抗体、抗着丝点蛋白B（centromere protein B，CENP-B）抗体均采用免疫印迹法检测；抗环瓜氨酸（cyclic citrullinated peptide，CCP）抗体、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G、IgA、IgM、补体（complement，C）3、C4均采用酶联免疫吸附试验检测；血细胞包括白细胞计数（white blood cell，WBC）、中性粒细胞计数（neutrophil，NEUT）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板计数（blood platelet，PLT）。所有检验均由中日友好医院完成。
1.2.5 分组：依据RF水平将纳入的pSS患者分为阴性组（RF<20 U/mL）、低滴度阳性组（RF：20~60 U/mL）、高滴度阳性组（RF>60 U/mL）。分析不同组别症状、血液学指标的差异及趋势特点。
1.3 统计学方法
由2名研究者采用Epidata 3.4软件进行独立数据录入，采用SPSS 20.0软件进行统计分析，GraphPad Prism 9.0.0软件绘制图片。计量资料服从正态分布时以（x±s）描述，多组间比较采用单因素方差分析；非正态分布时以M（P25，P75）描述，组间比较采用非参数秩和检验；计数资料采用频数和百分比表示，组间比较采用χ2检验，两两比较采用Z检验，使用Bonferroni法［9］调整P值，并用趋势χ2检验探索线性趋势关系。上述假设检验均采用双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料
共纳入pSS患者262例，其中男14例（5.3%）、女248例（94.7%）；患者年龄23~75岁，中位年龄57.0（49.0，63.0）岁；发病年龄16~72岁，平均发病年龄（48.7±11.6）岁；病程1~384个月，中位病程60.0（24.0，120.0）个月。
依据RF水平进行分组：阴性组137例（52.3%），低滴度阳性组47例（17.9%），高滴度阳性组78例（29.8%）。3组pSS患者性别、年龄、发病年龄、病程比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
2.2 临床表现
262例pSS患者的常见临床表现由多至少依次为：口干257例、眼干247例、乏力235例、猖獗齿140例、血液系统受累109例、淋巴结肿大53例、间质性肺病49例、口腔溃疡41例、关节炎38例、雷诺现象30例、腮腺肿大19例、紫癜样皮疹9例。
3组pSS患者口干、眼干、乏力、猖獗齿、淋巴结肿大、间质性肺病、口腔溃疡、雷诺现象、腮腺肿大、紫癜样皮疹发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。3组pSS患者血液系统受累、关节炎发生率比较，差异有统计学意义（P<0.05）；其中，高滴度阳性组血液系统受累、关节炎发生率高于阴性组，差异有统计学意义（P<0.05）。
趋势性检验结果显示，随着RF水平的增加，pSS患者血液系统受累（χ2趋势=6.992，P趋势=0.008）、关节炎（χ2趋势=10.918，P趋势=0.001）发生率呈上升趋势。
2.3 口眼干症状评分
262例pSS患者中，口干：无5例，轻度59例，中度97例，重度101例；眼干：无17例，轻度68例，中度104例，重度73例。ESSPRI分级：患者可接受状态150例，不可接受状态112例。
3组pSS患者口干VAS评分比较，差异有统计学意义（P<0.05）；3组pSS患者眼干VAS评分、ESSPRI评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；趋势性检验结果显示，随着RF水平的升高，pSS患者口干严重程度呈增加趋势（χ2趋势=3.957，P趋势=0.048）。
2.4 血液学指标
3组pSS患者抗RNP抗体阳性、抗CCP抗体阳性、CRP升高、IgM升高、C4降低、WBC降低、PLT降低发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。3组pSS患者ANA≥1∶160、抗SSA抗体阳性、抗Ro52抗体阳性、抗SSB抗体阳性、抗CENP-B抗体阳性、ESR升高、IgA升高、IgG升高、C3降低、NEUT降低、Hb降低发生率比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。
其中，相较于阴性组，低滴度阳性组、高滴度阳性组ANA≥1∶160、抗SSA抗体阳性、抗Ro52抗体阳性、抗SSB抗体阳性、IgG升高发生率更高，高滴度阳性组ESR升高、IgA升高、C3降低、NEUT降低、Hb降低发生率更高，差异均有统计学意义（P<0.05）；相较于低滴度阳性组，高滴度阳性组抗CENP-B抗体阳性发生率更低，ESR升高、IgG升高发生率更高，差异均有统计学意义（P<0.05）。
趋势性检验结果显示，随着RF水平的升高，pSS患者ANA≥1∶160（χ2趋势=40.691，P趋势<0.001）、抗SSA抗体阳性（χ2趋势=26.138，P趋势<0.001）、抗Ro52抗体阳性（χ2趋势=31.426，P趋势<0.001）、抗SSB抗体阳性（χ2趋势=23.682，P趋势<0.001）、ESR升高（χ2趋势=40.132，P趋势<0.001）、IgA升高（χ2趋势=7.508，P趋势=0.006）、IgG升高（χ2趋势=71.570，P趋势<0.001）、C3降低（χ2趋势=7.452，P趋势=0.006）、NEUT降低（χ2趋势=8.364，P趋势=0.004）、Hb降低（χ2趋势=6.390，P趋势=0.011）的发生率呈上升趋势。
3 讨论
RF是一种常见的自身抗体，最初被发现于类风湿性关节炎患者，后续研究发现许多自身免疫性疾病中也可以检测出RF，其中包括pSS［10］。本研究针对262例pSS患者，总结了不同RF水平下的临床特点，并创新性地采用趋势性检验方法对差异性临床特点进行评估，结果发现：约47.7%的pSS患者RF呈阳性，高低度阳性组pSS患者血液系统受累、关节炎的发生率及口干VAS评分较阴性组更高；随着RF滴度的增加，pSS患者血液系统受累和关节炎的发生率呈上升趋势，且免疫炎症反应更加活跃。
RF作为pSS常见的自身抗体之一，在pSS中的阳性率并不低，本研究中pSS患者RF阳性率约为47.7%，以RF参考值最高值的3倍为界，RF低滴度阳性、高滴度阳性的比例依次为17.9%、29.8%，与既往研究基本相符［11-12］。研究发现，RF在pSS诊断及病情评估方面具有一定的意义。RF包括IgM、IgA和IgG等多种亚型，其中IgM RF与pSS早期发病、腺体功能障碍、完全房室传导阻滞、腺体外表现相关，并且此类患者出现高γ球蛋白血症、低补体血症和淋巴结病变的风险更高［13-14］；IgA RF的存在则与pSS患者更活跃的自身免疫状态、更严重的唾液腺功能受损及肾脏疾病的发生相关，因此其浓度测定可能对pSS具有临床预测价值［15-17］。2019年及2022年的两项研究表明，RF阳性在早发型pSS患者中可能与更多的系统受累及更高的疾病活动度相关，认为RF可以作为早发型pSS患者的重要预测和评估指标［18-19］。2022年万绍恒等［20］发现RF滴度升高是pSS患者发生间质性肺病的危险因素之一，对pSS合并间质性肺病有一定的辅助诊断价值。殷寒秋等［21］提出，当抗SSA、抗SSB抗体阴性时，联合检测RF及抗α-胞衬蛋白抗体，可以避免漏诊pSS。此外，有研究表明RF阳性的pSS患者在随访过程中更可能发展成类风湿性关节炎等其他结缔组织病［22］。总结而言，RF可用于评估pSS患者病情及预后［23］，但其是否能作为pSS疾病的诊断指标仍存在争议［24］。
2014年一项回顾性研究发现RF高滴度阳性的pSS患者易出现关节炎和血液系统受累，且炎症指标及抗体水平均较高［6］。2016年王园园等［25］进一步发现，RF阳性pSS患者更易出现腮腺肿、关节炎、乏力、血液系统受累以及肺部病变。2019年国外一项研究表明，RF与pSS患者的自身抗体、免疫球蛋白、补体等免疫炎症因子密切相关，对临床诊治具有指导意义［26］。本研究结果与上述研究相似，证实了RF水平升高可影响pSS患者的临床表现，并对关节炎及血液系统受累的发生具有预测价值，应引起临床重视。需要指出的是，本研究纳入的患者均未合并原发性缺铁性贫血。
RF对于pSS患者的作用机制可简单概括如下：pSS患者外周血中调节性T细胞数量减少可导致B细胞活性增强，从而产生更多的RF；RF与IgM、IgA、IgG等免疫球蛋白结合形成多种亚型的免疫复合物，沉积在组织中激活补体系统，引发炎症反应；此外，RF也可以通过刺激B细胞增殖和分化来促进IgG的产生，进一步加重自身免疫炎症反应。因此，高水平的RF及其亚型对高免疫球蛋白、低补体血症等免疫炎症反应以及疾病预后具有重要提示意义。
综上所述，RF水平升高对pSS患者发生关节炎和血液系统受累等预后具有预测价值。临床上，对于症状不明显且缺乏特异性自身抗体的pSS患者，早期诊断率低。虽然RF不能作为pSS的疾病特异性抗体，但对于同时存在RF阳性和腺体受累的患者，应在排除类风湿性关节炎的基础上，考虑pSS的可能。对于RF水平高的pSS患者，需警惕关节炎和血液系统并发症的发生，应早期诊治并定期随访，以期更好地控制病情进展，改善患者预后。
本研究局限性：本研究为单中心临床观察性研究，研究结果有待大样本、多中心、前瞻性队列研究的验证。本研究仅记录患者初次就诊时的临床数据，未来可着眼于患者用药情况及血清不同亚型的RF水平进行分层研究，进一步探索RF在pSS中的临床意义。
参考文献略
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