中国内脏脂肪指数与脂肪肝发生风险的回顾性队列研究
脂肪肝是一组以肝脏脂质异常沉着为特点的疾病，目前已成为全球第一大慢性肝病［1］。脂肪肝不仅会增加肝硬化、肝细胞癌的发病风险，同时还会导致糖尿病、心血管疾病及慢性肾脏病的发生，给社会带来沉重的经济负担［2-3］。肥胖一直是脂肪肝发生的重要危险因素，近年来，在肥胖流行的推动下，脂肪肝的发病率在全球范围呈上升趋势［4-5］。我国的脂肪肝防治形势更为严峻，一项基于1 580万成年人的真实世界横断面研究显示，脂肪肝已经成为我国肥胖人群最常见的并发症，其患病率已高达81.8%［6］。
研究表明内脏脂肪含量与肝脏脂肪变性、炎症反应以及纤维化程度密切相关［7-9］。尽管人们广泛认识到肥胖与脂肪肝密切相关，但目前肥胖的诊断仍然仅基于BMI，因此不能反映脂肪组织分布在疾病严重程度中的作用。计算机断层扫描（CT）和核磁共振成像（MRI）等技术的发展使研究人员可以检测脂肪组织的分布状况，但是由于其耗时长、费用高、辐射大等缺点，研究人员又建立了许多可以评估脂肪分布的指标，包括内脏脂肪指数（VAI）［10-12］。但是由于不同种族、不同性别、不同年龄之间可能存在明显的脂肪分布差异，部分研究者认为VAI并不能很好反映中国人群脂肪组织分布特点［13-14］。2016年我国学者结合东方人群脂肪分布特点，建立了中国内脏脂肪指数（CVAI）［15］。CVAI目前已被证明与心血管疾病、2型糖尿病、代谢综合征以及脂肪肝等疾病存在明显相关性［16-21］。然而，现有研究多为横断面研究，关于CVAI在预测脂肪肝发生方面的纵向研究仍然较少。因此本研究基于大规模的体检人群队列，旨在明确基线CVAI与脂肪肝发生的关系，为早期识别脂肪肝发生的高危人群提供依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
本研究为回顾性队列研究，纳入2018年2月—2021年11月于南京大学医学院附属鼓楼医院健康管理中心的17 086名成年体检人群作为研究对象。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）接受2次或2次以上腹部超声或腹部CT，且间隔至少360 d。排除标准：（1）基线检查已发生脂肪肝的受试者；（2）基线合并病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝硬化等病史者；（3）基线检查提示存在急慢性肝、肾功能不全、感染性疾病、恶性肿瘤的受试者；（4）缺失空腹血糖（FBG）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等临床数据。本研究已经过南京大学医学院附属鼓楼医院伦理委员会审批（审批号：2022-444-02）。
1.2 方法
1.2.1 数据收集：通过健康管理中心的电子信息系统查阅健康体检档案，收集基本信息、一般体格检查、实验室检查指标及器械检查结果。一般体格检查包括身高、体质量、腰围、收缩压和舒张压；器械检查包括超声及CT检查；实验室生化检测指标包括FBG、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、TG、TC、LDL-C、HDL-C。计算BMI、VAI和CVAI，计算公式如下：（1）BMI=体质量（kg）/身高2（m2）；（2）VAI（男）=腰围（cm）/（39.68+1.88×BMI）×TG（mmol/L）/1.03×1.31/HDL-C（mmol/L），VAI（女）=腰围/（36.58+1.89×BMI）×TG/0.81×1.52/HDL-C；（3）CVAI（男）=-267.93+0.68×年龄+0.03×BMI+4.00×腰围+22.00×lgTG-16.32×HDL-C，CVAI（女）=-187.32+1.71×年龄+4.23×BMI+1.12×腰围+39.76×lgTG-11.66×HDL-C［10，15］。
1.2.2 分组及随访：根据随访的腹部超声和CT结果，判断是否发生脂肪肝。本研究超声检查由本院经验丰富（5年以上）的超声科医师检查，且超声报告描述符合指南推荐的特征即被判定为脂肪肝（如果超声结果与近期3个月内影响报告不一致，即申请超声科医师复核）。本研究的随访时间截至2022年12月。终点事件为基线无脂肪肝至首次发生脂肪肝或末次随访时间。
1.3 统计学方法
采用SPSS 26.0和R 4.2.3软件进行统计学分析，符合正态分布的连续变量采用（x±s）表示，两组间比较采用成组t检验；不符合正态分布的连续变量采用M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用例数（%）表示，组间比较采用χ2检验。分组变量与脂肪肝发生是否存在线性趋势采用Mantel-Haenszel χ2检验。以Cox比例风险模型评价VAI、CVAI与脂肪肝发生的关系。生存分析采用Kaplan-Meier绘制生存曲线，采用Log-rank检验比较差异性水平。采用受试者工作特征（ROC）曲线评估VAI、CVAI对脂肪肝发生的预测价值，采用Delong's检验比较VAI、CVAI的曲线下面积（AUC）差异。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 纳入受试者的一般资料
17 086例受试者中男9 461例（55.4%）、女7 625例（44.6%），基线年龄18~75岁，平均年龄（44.3±13.2）岁；基线BMI 18.0~36.8 kg/m2，平均BMI（23.2±2.6）kg/m2；随访时间为1.0~4.7年，平均随访时间（2.7±1.1）年。截至随访结束，2 523例（14.8%）受试者发生脂肪肝。
2.2 临床资料比较
与未发生脂肪肝组相比，发生脂肪肝组受试者基线年龄更大，BMI、腰围、收缩压、舒张压更高，ALT、AST、FBG、HbA1c、TG、TC和LDL-C更高，HDL-C更低，差异均有统计学意义（P<0.001）。此外，发生脂肪肝组VAI和CVAI均高于未发生脂肪肝组，差异有统计学意义（P<0.001）。
2.3 VAI、CVAI与脂肪肝发生之间的关系
根据VAI四分位数将人群分为4组，分别定义为Q1组（VAI≤0.64，n=4 317）、Q2组（0.64<VAI≤0.96，n=4 243）、Q3组（0.96<VAI≤1.51，n=4 258）和Q4组（VAI>1.51，n=4 268），脂肪肝的发生率分别为4.8%（208/4 317）、9.2%（390/4 243）、16.9%（719/4 258）、28.3%（1 206/4 268）；并根据CVAI的四分位数将人群分为4组，分别定义为Q1组（CVAI≤30.70，n=4 271）、Q2组（30.70<CVAI≤63.89，n=4 270）、Q3组（63.89<CVAI≤92.95，n=4 274）和Q4组（CVAI>92.95，n=4 271），脂肪肝的发生率分别为2.6%（112/4 271）、9.3%（398/4 270）、17.7%（758/4 274）、29.4%（1 255/4 271）。趋势性检验分析结果显示，随着基线VAI、CVAI水平的增加，脂肪肝发生率也增加（χ2趋势=1 034.9、1 334.8，P<0.001）。
以是否发生脂肪肝为因变量（赋值：是=1，否=0），单因素Cox回归分析结果显示，VAI-Q4组和CVAI-Q4组发生脂肪肝的风险分别是VAI-Q1组的5.734倍（95%CI=4.949~6.643）和CVAI-Q1组的11.241倍（95%CI=9.263~13.642）。多因素Cox回归分析中进一步校正了性别、年龄、BMI、腰围、收缩压、ALT、AST、TG、TC、HDL-C和LDL-C后，VAI、CVAI仍与脂肪肝发生风险独立相关，VAI-Q4组和CVAI-Q4组发生脂肪肝的风险分别是VAI-Q1组的2.579倍（95%CI=2.088~3.186）和CVAI-Q1组的3.375倍（95%CI=2.488~4.576）。
2.4 VAI和CVAI对脂肪肝发生的预测价值比较
通过ROC曲线评估VAI、CVAI对脂肪肝发生的预测价值，结果显示，VAI和CVAI的AUC分别为0.708（95%CI=0.697~0.718）和0.737（95%CI=0.728~0.747），Delong's检验结果显示，VAI和CVAI的AUC比较，差异有统计学意义（Z=5.51，P<0.001）；VAI预测脂肪肝发生的切点为1.103，灵敏度和特异度分别为69.4%和63.1%，约登指数为0.325；CVAI预测脂肪肝发生的切点为66.71，灵敏度和特异度分别为78.1%和57.9%，约登指数为0.360。
Kaplan-Meier生存曲线分析显示，CVAI等级越高，脂肪肝发生风险越大（χ2=1 153.06，P<0.001）。
2.5 其他协变量的分层分析
进一步根据性别、年龄、BMI进行亚组分析，在校正了性别（除性别分层外）、年龄、BMI、收缩压、ALT、AST、TG、TC、HDL-C和LDL-C后，CVAI在不同性别、年龄及BMI分组中CVAI-Q4组均与脂肪肝相关（P<0.05）。
3 讨论
本研究通过单中心回顾性体检人群队列，分析了基线人群VAI、CVAI指标与脂肪肝发生之间的相关性，并通过ROC曲线评估其对脂肪肝发生的预测价值。结果显示基线人群的VAI及CVAI均与脂肪肝发生呈显著相关，且CVAI对脂肪肝发生的预测能力优于VAI，提示CVAI对中国人群脂肪肝的发生具有较好的预测价值。
目前脂肪肝患病率在全球范围内持续上升，最新的流行病学数据显示全球脂肪肝患病率约为30%［1］。脂肪肝早期通常无明显症状，许多患者在体检中被偶然发现。近期一项回顾性研究分析了2017—2022年全国30个省份的健康检查数据，结果显示在5 757 335名接受肝脏瞬时弹性成像检查的成年人中，脂肪肝的患病率为44.39%，其中男性、肥胖者、糖尿病患者、高血压患者、血脂异常者、代谢综合征患者及血清ALT或AST升高者均是脂肪肝发生的高危人群［22］。本研究通过对体检人群的回顾性队列分析发现，经过平均2.7年随访，近15%的非脂肪肝人群进展为脂肪肝，而与未发生脂肪肝组的受试者相比，发生脂肪肝组的受试者基线年龄更大，BMI、收缩压、ALT、AST、TG、TC和LDL-C更高，HDL-C更低。此外，随着人们生活方式的改变，如过量摄入糖分和脂肪的饮食习惯以及久坐不动的工作模式均能显著提高脂肪肝的发生风险［5］。因此，提高对脂肪肝早期筛查以及提早干预显得尤为重要，以减轻其对个体和社会的负担。
肥胖是脂肪肝发生的独立危险因素，肥胖人群中脂肪肝患病率要高于普通人群［23-24］。近日，欧洲肥胖研究协会（EASO）提出了新的成人肥胖诊断、分期与管理框架，该框架指出，腹部脂肪过多堆积是多种肥胖相关并发症的重要危险因素，为更有效地管理肥胖相关并发症，EASO建议引入更多能够反映内脏脂肪分布的参数［25］。传统常用于评估肥胖的指标有腰围和BMI，但均无法准确反映体脂含量和分布状况［26-27］。CT和MRI是内脏脂肪检测的金标准，但由于其价格高、耗时久并且辐射，无法在临床常规开展［28］。为寻找能更简便评估内脏脂肪分布的方法，2010年研究者基于腰围、BMI、TG和HDL-C等临床常规检测指标建立VAI指数以评估内脏脂肪分布，并通过影像学金标准验证其准确性［10］。考虑到人种、年龄、性别等因素均可能会影响内脏脂肪的分布，中国研究人员于2016年提出基于中国人群的VAI校正指数——CVAI，并证实CVAI对中国人群内脏脂肪分布要优于腰围、BMI和VAI［15］。既往研究表明CVAI与多种代谢性疾病相关，包括肥胖、2型糖尿病及脂肪肝等［16-21］。其中与脂肪肝的相关性研究目前多限于横断面分析，纵向队列的观察性研究仍较少。因此，本研究在体检人群队列中分别评估VAI及CVAI与脂肪肝发生的关系。结果提示两个指数均可有效预测脂肪肝的发生，且ROC曲线结果提示CVAI相比于VAI预测能力更优。多因素Cox回归分析结果显示CVAI-Q4、Q3、Q2组发生脂肪肝的风险分别是CVAI-Q1组的3.375倍（95%CI=2.488~4.576）、3.335倍（95%CI=2.599~4.278）和2.431倍（95%CI=1.939~3.048），生存分析显示随着随访时间延长，CVAI-Q4组脂肪肝发生率比CVAI-Q1组高8~10倍，结果提示在中国人群中内脏脂肪的异常堆积即反映为CVAI的升高与脂肪肝的发生风险密切相关。并且CVAI对脂肪肝预测能力的AUC高于VAI，因此，CVAI在中国人群的脂肪肝早期筛查中具有重要的应用潜力，适合用于大规模人群或体检人群的脂肪肝发生风险评估。
分层分析显示，在不同年龄及BMI分组中CVAI高分位组均与脂肪肝相关。然而，性别分层分析显示，在女性中，仅CVAI-Q4组与脂肪肝的相关性显著，而CVAI-Q2组和CVAI-Q3组与脂肪肝的关系并不显著。提示男性对CVAI水平的变化可能更为敏感，而女性可能需要更高的CVAI水平才能显著增加脂肪肝发生风险。研究表明，男性脂肪肝的发生率显著高于女性，本研究结果与其一致［29］。这种性别差异可能与脂肪分布的性别特异性有关：男性更倾向于积累内脏脂肪组织，而女性在绝经前主要积累皮下脂肪，绝经后，女性的脂肪分布会发生变化，转向内脏脂肪，这一转变可能增加了绝经后女性的代谢性疾病风险［30］。因此，针对男性群体，实施内脏脂肪控制的干预措施显得尤为重要，以降低脂肪肝及相关代谢性疾病的风险。与此同时，对于女性，尤其是绝经后的女性群体，可能需要更高的CVAI阈值来有效识别脂肪肝风险。然而，本研究的绝经后女性样本量不足，可能限制了对这一群体的深入分析。未来研究应增加绝经后女性的样本量，以全面评估CVAI在这一群体中的预测效能。此外，应进一步探讨性别差异对CVAI预测能力的影响，并评估针对不同性别群体的脂肪肝风险管理策略。
本研究也存在一定的局限性。首先，本研究的研究人群多为健康体质量人群，纳入肥胖人群的比例较少；其次，本研究考虑了一些常见的混杂因素例如年龄、血压、BMI等，但是一些其他类型的混杂因素例如饮食习惯、运动、心理因素、环境因素等未被纳入分析；最后，研究中使用的CVAI只在基线时计算，在随访期间可能会发生变化，仍然需要对CVAI的动态变化与脂肪肝发生风险的关系进行研究。
综上所述，基线CVAI与脂肪肝发生显著相关，且CVAI对脂肪肝发生的预测能力优于VAI。表明CVAI对中国人群脂肪肝的发生具有较好的预测价值，可适用于大规模中国人群的脂肪肝风险评估。
参考文献略
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