脓毒性休克 CRRT：炎症风暴、疗效与启动时机探讨

脓毒性休克患者死亡率高，且约2/3的脓毒性休克患者会发生急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），据统计，脓毒症相关急性肾损伤（s-AKI）可使住院死亡率和发生慢性肾脏病的风险分别增加6-8倍和3倍。脓毒性休克患者通常会采用连续性肾脏替代疗法（Continuous renal replacement therapy，CRRT），CRRT除了常规的肾脏替代功能外，还能够利用免疫调节维持患者的血流动力学稳定，从而提高生存率¹。脓毒性休克发病机制有何特点？CRRT在脓毒性休克治疗方面究竟有哪些益处？何时应启动CRRT治疗？随小编一探究竟。

脓毒性休克发病机制：免疫紊乱、高水平内毒素和细胞因子风暴

脓毒症是机体对感染产生的炎症反应失调而引起生理学和器官功能损害的临床综合征（Sepsis 3.0定义），是重症监护病房（ICU）患者的主要死因之一^2-3。据估计，全世界每年约有4890万例脓毒症病例和1100万例相关死亡病例。

脓毒症和脓毒性休克的疾病机制复杂，和多种病理生理过程有关⁴。例如：

免疫功能紊乱：

脓毒症常存在病原体感染，但脓毒症的患者存在“免疫麻痹”，即先天性和适应性免疫损害，因此更易出现感染和病毒再激活，最终导致生存率降低⁵。

据报道，脓毒性休克患者的幼稚CD8+细胞（即抗原缺乏经验的T细胞）库显著减少，并且其细胞毒性功能发生改变。此外，脓毒性休克患者的抑制性受体（2B4和PD-1受体）表达存在于脓毒症幼稚后T细胞表面，这些都会增加宿主对感染的易感性、发病率和死亡率⁵。

内毒素

据统计，约三分之一至一半的脓毒性休克患者的血液中存在高水平内毒素⁶。

研究发现，内毒素通过TLR4与MD-2和分化簇14（CD14）一起触发机体炎症，例如，革兰氏阴性菌释放的内毒素脂多糖（LPS）和TLR4/MD-2 结合后，能够引起细胞因子和其他炎症分子的表达，此外，LPS作为一种有效的补体激活剂，在激活C5a和C3a通路后，能够引起NFKB介导的炎症反应并促使肥大细胞释放组胺⁶。

更重要的是，内毒素负担和生存率相关，高剂量内毒素会导致典型的器官损伤，包括休克、AKI、肝功能障碍和内皮损伤伴凝血异常/内皮功能障碍等，并增加死亡风险⁶。

图 1 ESS及LPS导致细胞损失的机制图（图片来自Kellum JA,et al.Crit Care.2023;27(1):400⁸.

细胞因子风暴

大量内毒素会引发过度、不受控制的全身炎症反应，从而引起细胞因子风暴，包括IL-1、IL-6、IL-12等促炎因子和IL-4、TGF-β等抗炎因子，最终导致多器官衰竭和死亡^7-8。例如，内毒素激活Toll样受体4（TLR4）后，会引起大量细胞因子和趋化因子的释放、白细胞浸润，最终引起肾脏代谢循环改变和心功能障碍，导致AKI和心功能不全；内毒素脂多糖（LPS）也会引起促炎细胞因子的释放和白细胞的大量流入，最终导致肺部和肝脏细胞焦亡反应加剧⁷。

此外，值得注意是的，细胞因子风暴引起的内皮细胞功能障碍是脓毒症进展为器官衰竭的关键因素，应当予以合理管理⁷。

除上述生理机制外，脓毒性休克还会引起急性器官功能障碍甚至多器官功能障碍综合征 （MODS）。据统计，脓毒症相关MODS是全球ICU并发症和死亡的主要原因之一，当脓毒性休克伴随MODS时，患者对病原体的反应将会加剧，并诱发免疫、代谢和血液功能障碍⁵。

鉴于此，临床应当对脓毒症和脓毒性休克患者进行合理有效的管理。

CRRT降低脓毒性休克死亡风险，改善预后

CRRT是目前治疗脓毒性休克的重要手段，拥有多种治疗模式，包括弥散、对流、吸附等，能够实现“免疫稳态”，其治疗原理包括液体平衡、纠正电解质及酸碱紊乱、清除细胞因子和内毒素^8-10。

研究发现，CRRT能够改善脓毒性休克的治疗结局：

降低死亡率和住院时间

一项回顾性观察研究纳入了15,794 名因脓毒性休克作为主要诊断入院的成年人，研究发现患者在住院第2天开始CRRT后，治疗结局和患者预后显著改善，包括死亡率降低29%（P = 0.013）和住院时间缩短31%（P = 0.008）¹。

有效清除炎症介质

一项回顾性分析纳入了6例脓毒性休克患者，研究发现，与治疗前相比，CRRT治疗后患者的炎症水平、疾病程度和血流动力学状态显著改变，包括IL-6、CRP水平、心率、去甲肾上腺素(NE)用量、急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ）、序贯器官衰竭评分（SOFA）均显著下降（均P＜0.05），而且最终存活3例、自动出院3例，SICU住院时间为3~23 d，平均住院时间为（13.0±8.5）d，治疗过程中无不良事件发生⁹。

CRRT脓毒性休克治疗何时启动？

CRRT作为ICU患者肾脏替代治疗的主要形式，已受到相关指南推荐，例如2012/2016年的脓毒症和脓毒性休克管理国际指南推荐使用CRRT进行体液管理¹¹。

然而，在脓毒症患者，尤其是罹患重度脓毒症及脓毒性休克并伴随血流动力学不稳定的患者中，关于启动CRRT治疗的最佳时间窗口，目前尚缺乏共识。尽管如此，以下研究仍为临床决策提供了宝贵的指导建议：

Yagnik K等人发现在15,794例脓毒性休克患者中从住院到CRRT开始的平均时间为3天，且经CRRT治疗后，死亡率和住院时间显著降低（P＜0.05），并且Yagnik K等人认为入院后的24-48h是开始CRRT的最佳时机，能够使治疗获益最大化¹。

一项多中心回顾性研究共纳入了132例接受CRRT治疗的严重脓毒症或脓毒性休克伴左心功能障碍患者，研究发现，相比于常规标准CRRT治疗（入院39.03±19.26小时），早期CRRT治疗（入院7.16 ±2.91小时）可显著降低ICU死亡率（27.7% vs. 63.5%，P < 0.001），而且加权多变量分析显示，早期开启CRRT治疗是ICU死亡风险的保护因素 （OR 0.149;95% CI 0.051–0.434，P < 0.001）¹¹。

一项单中心回顾性队列研究纳入了76例脓毒性休克患者，所有患者均在发生脓毒性休克后的24h内接受治疗，结果发现，CRRT联合血液吸附治疗能够显著降低ICU、30d和60d死亡率（P＜0.05），并且与乳酸清除率提高、血管加压药需求降低相关¹²。

Ding等人研究入组98例脓毒性休克患者，分别分配至早期CRRT组（12小时内）和延迟CRRT治疗组（48小时后），早期CRRT组治疗后第1、3及5天IL-6、肌酐水平明显低于延迟治疗组，此外早期治疗组患者的住院时长、机械通气时长、住院总费用也都低于延迟治疗组，治疗后早期组APACHE II及SOFA评分、死亡率也明显低于延迟治疗组¹³。

结语 

脓毒性休克的致死风险高，而且往往导致患者长期住院。尽管当前指南未建议在脓毒性休克患者中预设固定的CRRT启动时机，但部分研究揭示早期CRRT治疗能够降低死亡风险，未来研究可关注内毒素及细胞因子阈值、血流动力学失代偿干预阈值、反映组织低灌注水平及缺氧程度乳酸阈值、生物标志物水平来协同判断脓毒性休克CRRT合适的启动时机，从而有利于脓毒性休克患者生存和预后。

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参考文献：

1.Yagnik K, et al. Cureus. 2024 Nov 24;16(11):e74356.

2.Singer M, et al. JAMA.2016; 315:801-810.

3.Monard C, et al.Blood Purif. 2019,47(suppl 3): 2-15.

4.Nuala J. et al. N Engl J Med 2024;391:2133-2146.

5.Daniel M, et al.Int J Mol Sci. 2022;23(16):9274.

6.Kellum JA,et al.Crit Care.2023;27(1):400.

7.Śmiechowicz J. J Clin Med. 2022 Jan 26;11(3):619.

8.Moriyama K, et al.Int J MolSci.2021 Aug 18;22(16):8882.

9.张春,等.中华危重病急救医学.2019;31(12):4.

10.冉晓,等,中国血液净化.2019; 18(2):3.

11.Yu G,et al.Sci Rep. 2022;12(1):9360.

12.Epstein D,et al.Antibiotics (Basel). 2024;13(12):1233.

13. Ding G, et al. . Am J Transl Res. 2024 Aug 15;16(8):3646-3653.