嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（儿茶酚胺增多症）的诊治

几个概念：

1.儿茶酚胺增多症：由于肾上腺嗜铬细胞瘤、副神经节瘤与肾上腺髓质增生分泌过量的儿茶酚胺类物质［肾上腺素（E）、去甲肾上腺素（NE）及多巴胺（DA）］，引起相应的临床症状。

2.嗜铬细胞瘤（PHEO）：起源于肾上腺髓质嗜铬细胞的神经内分泌肿瘤，能够合成、存储和分解代谢儿茶酚胺类物质，并因这类物质的释放引起症状。

3.副神经节瘤（PGL）：起源于肾上腺外副神经节的神经内分泌肿瘤又进一步分交感PGL 及副交感PGL。

4.转移性嗜铬细胞瘤及副神经节瘤：在没有嗜铬组织的区域出现转移灶，如骨、肝、肺、淋巴结、脑或其他软组织等，PPGL均有转移潜能。

临床表现：

1.典型的症状包括“头痛、心悸、多汗”三联征，其发生率为50%以上，对PPGL 诊断特异性及敏感性均在90%以上。

2.高血压是最常见的临床症状，由于肿瘤持续性或阵发性分泌释放不同比例的E和NE，故患者可表现为阵发性高血压和持续性高血压（包括在持续性高血压的基础上阵发性加重），另有少患者血压正常。

3.直立性低血压。

4.其他症状：除高血压外，高CA作用于全身各组织器官会引起以下一系列临床表现：

儿茶酚胺心肌病、胃肠道症状、蛋白尿和肾功能不全等（如肿瘤位于膀胱壁，患者可有血尿并且排尿时诱发高血压发作）、糖尿病、基础代谢率升高（怕热、多汗等）、部分患者可触及腹部肿块（按压腹部肿块会使CA释放增加，血压明显升高）等

筛查指征：

1.有PPGL症状和体征，有阵发性高血压发作、伴头痛、心悸、多汗三联征、直立性低血压的患者。

2.服用DA受体拮抗剂、拟交感神经类、阿片类、NE或5-HT 再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂等药物可以可诱发PPGL症状发作者。

3.肾上腺偶发瘤。

4.PPGL家族史及遗传性综合征背景的患者。

5.PPGL 既往史的患者。

定性诊断：

诊断PPGL的首选定性检测推荐为血浆游离甲氧基肾上腺素类物质（MNs）或24小时尿分馏的MNs浓度，其次可检测血或尿E、NE、DA及其代谢产物香草扁桃酸（VMA）浓度。

1.血浆游离MNS：包括MN和NIMIN。敏感性97%～99%，特异性82%～96%，适于高危人群的筛查和监测。阴性者几乎能有效排除PPGL。开展此项检查的单位不多。

2.24小时尿分馏的MINs：特异性高达98%，但敏感性略低，约69%，适于低危人群的筛查。

3.24小时尿CA 仍是目前定性诊断的主要生化检查手段，敏感性84%，特异性81%，假阴性率14%。结果阴性而临床高度可疑者可重复多次和（或）高血压发作时留尿测定，阴性不排除诊断。

4.24小时尿VMA 敏感性仅46%～67%，假阴性率41%，但特异性高达95%。VMA 是E及NE的最终代谢产物，但应同时检测血、尿CA和MNS水平。

5.血浆CA：检查结果受多种因素影响，液相色谱串联质谱法测定血浆游离MNs和尿分馏的MNs升高达正常值上限4倍以上，100%可以可诊断PPGL 。尽管MINs是诊断PPGL最准确的方法，但仍有7%～12%的PPGL患者MNS正常。此类PPGL 易误诊，大大增加了围手术期风险。因此对以下几种MNs结果正常的肾上腺或腹膜后肿瘤，应谨慎按照PPGL 进行严格围手术期管理：

1）肿瘤体积较小且中心坏死明显。

2）有典型临床症状。

3）有其他激素检测（如3-MT、CgA）辅助提示PPGL诊断。

临床疑诊但生化检查结果处于临界、灰区者应标准化取样条件，推荐联合检测上述生化指标以定性诊断。

定位诊断：

1.首选CT平扫+增强作为PPGL定位检查：大多数PPGL表现为：①圆形、梨形或椭圆形边界清晰的实性肿块；②大小多数为3～5cm，个别超10cm；③肿块多数密度不均匀，以低等混杂密度为主，少数伴有出血或钙化者密度可增高。增强CT扫描由于PPGL血供丰富多呈明显增强，且边缘增强更明显；实质部分除坏死囊变部分外亦增强，可类似厚壁内腔不规则囊肿样改变。密度不均和显著强化为PPGL特点，能充分反映其形态特征及与周围组织的解剖关系。

2.MRI：PPGL在MRI上通常信号混杂，一般呈T1WI低信号、T2WI高信号，反相位序列信号无明显衰减；肿块血供丰富、增强后明显强化。推荐以下情况用MRI检查：①探查颅底和颈部PGL；②已有肿瘤转移的患者；③体内存留金属异物伪影；④对CT显影剂过敏；⑤儿童、孕妇、已知种系突变和最近有过度辐射而需要减少放射性暴露的人群。

基因检测：

PPGL基因检测推荐策略：推荐所有PPGL患者均应进行基因检测，建议PPGL患者制订个性化的靶向基因检测策略，对具有遗传性综合征的患者进行目标基因的检测；转移性PPGL患者应优先检测SDHB 基因；对无转移PPGL患者，依据肿瘤的位置、CA 生化表型等进行特定基因的检测

治疗：

术前准备：

1.PPGL 充分的术前准备是手术成功的关键。未常规给子a受体阻滞剂以前，PPGL手术死亡率达24%~50%。

2.术前药物准备的目的在于：①阻断过量CA的作用，维持围手术期正常血压、心率/心律，改善心脏和其他脏器的功能；②纠正有效血容量不足；③防止手术、麻醉等因素诱发CA的大量释放所致的血压剧烈波动，减少急性心力衰竭、肺水肿等严重并发症的发生。

3.对于无明显血压升高或缺乏典型症状的PPGL患者仍然推荐术前进行CA的阻断处理。术前液体扩容并不改善术中血流动力学稳定性及术后安全性，在充血性心力衰竭或肾功能不全的患者中需要格外谨慎使用。

控制血压：

1.a受体阻滞剂（推荐）：最常用的是长效非选择性a受体阻滞剂—酚苄明，治疗总体上需根据血压调整剂量。当阵发性高血压得到控制、血压正常或略低、出现直立性低血压或鼻塞等症状时，均提示酚苄明剂量已足量。具体方案为：

1）初始剂量10mg/d，分1～2次口服

2）每2～3日递增10～20mg

3）30 ~ 60mg/d或1mg/ (kg •d)已足量，分3～4次口服，不超过2mg/（kg•d）。小儿初始剂量0.2mg/kg（不超过10mg），每日4次，以0.2 mg/kg递增。

2.a受体阻滞剂如哌唑嗪 （2~5 mg/d，分2～3次口服）、特拉唑嗪（2~5 mg/d，口服）、多沙唑嗪（2～16mg/d，口服）等，但需要注意这类药物存在a受体的不完全阻滞作用。

使用非选择性a受体阻滞剂时可以根据患者症状改善和副作用耐受情况调整剂量，但用药时间至少为14天并可能因调整剂量而延长用药时间。推荐服药期间饮食中增加含盐液体的摄人，以减少围手术期直立性低血压的发生，并有助于扩容。

2.钙离子通道阻滞剂：钙拮抗剂能够阻断NE介导的钙离子内流人血管平滑肌细胞内，达到控制血压和心律失常的目的，它还能防止CA相关的冠状动脉痉挛，有利于改善心功能，且不会引起直立性低血压。由于钙拮抗剂的药理作用，它的单独使用并不能改善PPGL 所带来的所有血流动力学改变，因此仅以下3种情况联合或替代a受体阻滞剂：

1）单用a受体阻滞剂血压控制不满意者，需联合用药以提高疗效并可减少a受体阻滞剂的用量。

2）对于使用a受体阻滞剂副作用严重且不能耐受的患者，采用钙拮抗剂替代之。

3）血压正常或仅间歇升高，替代a受体阻滞剂，以免引起低血压或直立性低血压。

控制心律失常：

1.对于CA或a受体阻滞剂导致的心动过速（＞100～120次/分）或室上性心律失常等，需加用B受体阻滞剂，使心率控制在＜90次/分。

2.B受体阻滞剂必须应用在a受体阻滞剂使用2～3日后，这是因为单用B受体阻滞剂可阻断肾上腺素兴奋B2受体扩张血管的作用而诱发高血压危象、心肌梗死、肺水肿等致命并发症。

3.推荐对心脏有选择性的B1受体阻滞剂如阿替洛尔（12.5~25mg/d，分2～3次口服）、美托洛尔（25~50mg/d，分3～4次口服）。

高血压危象的处理 ：

推荐硝普钠、酚妥拉明或尼卡地平静脉泵入

术前药物准备的时间和标准 ：

推荐术前充分进行药物准备，一般为2～4周，对于阵发性高血压发作频繁者需准备4～6周。以下几点表明术前药物准备己充分：

（1）血压稳定在120/80 mmHg左右，心率维持在80～90次/分。

（2）阵发性高血压发作频率减少，无心悸、多汗等现象，可有轻度鼻塞。

（3）体重呈增加趋势，血细胞比容<45%，四肢末端发凉感消失或有温暖感、甲床红润等表明微循环

（4）糖代谢异常及其他高代谢症候群异常得到改善。

手术方式：

1.腹腔镜手术是PHEO推荐首选的手术方式。其选择主要决定于肿瘤的大小和术者的经验，但肿瘤大小并非绝对限制，多数学者推荐肿瘤＜6cm，若技术条件允许，大体积嗜铬细胞瘤也可以选择腹腔镜手术。

2.开放手术：推荐于肿瘤巨大、转移性PPGL、肾上腺外PGL、多发的需探查者。肿瘤分离有困难者可行包膜内剜除。

3.肾上腺保留与否 ：推荐尽可能保留肾上腺，特别是双侧、家族性或具有遗传背景者推荐保留正常肾上腺组织，原因如下： 避免皮质激素终身替代、家族性的转移性PPGL罕见（2%）、残留肾上腺复发率低（10%～17%）。

转移性PPGL的治疗：

转移性PPGL的治疗是非治愈性的，主要原则是控制疾病发展及限制过量儿茶酚胺的分泌。治疗方案强调个体化，并需多学科协作来制订最优的综合治疗方案（具体不再详述）。

预后和随访：

术后24小时内患者存在血流动力学不稳定、低血糖症等情况可能会危及生命，需进行严密监测，术前存在高血压的PPGL患者，在手术成功切除肿瘤后，高血压一般可在数天至术后2个月内恢复正常。生化指标正常但仍存在高血压的术后患者，可能同时合并原发性高血压，一般通过规律服用降压药物可获得满意的疗效。PPGL的预后可能与年龄、转移、病灶位置、大小、基因突变类型、分泌功能等因素有关。非接移性PPGL患者5年生存率超过95%；而转移性PPGL 的预后则异质性明显，5年生存率在60% ~70%，并且转移性PHEO患者的预后要相对好于转移性PGL 患者。

PPGL的复发率约为13.3%，而中位复发时间约为原发肿瘤切除后6年。

随访原因：

（1）术后短时间内的随访有助于评估肿瘤有无残留。

（2）术后病理难于判断肿瘤的转移潜能。

（3）所有PPGL均有复发及转移潜能。

随访内容 ：

包括病史与体格检查（H&P）、临床症状（高血压等）、生化指标（血浆游离及24小时尿分馏的MINS、血浆和尿CA、血浆嗜铬粒蛋白A等）、影像学检查（解剖影像、功能影像）。

随访方案：

PPGL指南推荐意见：

本文引用～《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南2022版》

本文不构成任何应用建议🫡