儿童热性惊厥急性期惊厥复发的危险因素分析

本文推荐引用格式：

蒋卫芹, 王静, 程安娜, 陈婷婷, 黄玉娟. 儿童热性惊厥急性期惊厥复发的危险因素分析[J]. 临床儿科杂志, 2025, 43(1): 8-13 DOI:10.12372/jcp.2025.24e0265

JIANG Weiqin, WANG Jing, CHENG Anna, CHEN Tingting, HUANG Yujuan. Predictors of recurrent febrile seizures during the same febrile illness in children with febrile seizures[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2025, 43(1): 8-13 DOI:10.12372/jcp. 2025.24e0265

本文作者：蒋卫芹  王 静  程安娜  陈婷婷  黄玉娟

作者单位：上海市儿童医院 上海交通大学医学院附属儿童医院急诊科

摘要：目的 探讨儿童热性惊厥急性期惊厥复发的相关危险因素。方法 收集2021年1月至12月急诊科诊治的热性惊厥(FS)患者，将急性期有惊厥复发者列为热性惊厥复发组(RFS)，同期年龄和性别1∶2匹配，急性期无惊厥复发者 (NRFS)列为对照组。比较RFS组和NRFS组的人口统计学、惊厥临床特征和实验室资料，将单因素分析有统计学意义的变量进一步纳入多因素条件logistic回归分析，研究儿童FS急性期惊厥复发的危险因素。结果 204例患儿中，RFS组68例，NRFS组136例。与NRFS组相比，RFS组患儿具有较短的发热至惊厥潜伏期、较小的FS首发年龄、较低的惊厥发作体温，较高的中性粒细胞-淋巴细胞比值、单核细胞-淋巴细胞比值(MLR)和C反应蛋白(CRP)，差异均有统计学意义(P<0.05 )；经多因素条件logistic回归分析最终得出：阳性FS家族史(OR=8.157，95%CI：2.773~23.989 )、首次FS月龄(OR=0.960，95%CI：0.928~0.994 )、MLR(OR= 6.608，95%CI：1.505~29.020 )和CRP(OR=1.108，95%CI ：1.041~1.180 ) 是 FS急性期惊厥复发的影响因素，其联合预测指标的受试者工作特征 (ROC) 曲线下面积(AUC)=0.871，95%CI：0.818~0.923，临界值为0.30时，灵敏度为85.3%，特异度为76.5%。结论 阳性FS家族史、较小的首次FS月龄、较高的MLR和CRP是儿童热性惊厥急性期惊厥复发的危险因素，运用logistic回归构建联合预测因子，对FS急性期惊厥复发具有较高的诊断价值。

关键词：热性惊厥；单核细胞-淋巴细胞比值；危险因素；儿童

热性惊厥(febrile seizure，FS)是儿童惊厥最常见的原因，是儿童时期较常见的急症之一，具有典型的年龄依赖性，多见于6月龄~5岁儿童，发病率在不同的种族中略有差异，2%~ 14%不等^[1-3]。多数FS患儿在急性期仅表现为单次惊厥发作，急性期FS的复发率约为14%~24%^[4-6]。尽管FS的预后普遍良好，但急性期惊厥多次发作可增加癫痫的发生风险，约2%~10%的FS儿童后续被诊断为癫痫^[7]，同时一次热程中多次惊厥发作可加剧父母及其家庭成员的焦虑，亦会增加不合理的检查、治疗和医疗支出。研究急性期FS复发 (recurrent febrile seizures，RFS)的危险因素能有助于RFS的早期预警，使医务人员更关注高危患儿并给父母更好的预期指导，从而减少重复就诊和住院，减轻儿童及其家庭和医疗机构的负担，具有重要的公共卫生意义。

截至目前，关于FS复发的研究主要集中在中长期预后方面，例如与癫痫的相关性^[8]、与长期的认知和神经精神疾病的相关性等^[9]。儿童FS急性期复发的影响因素研究相对较少，且结果仍有争议，既往研究认为惊厥时体温小于39.0℃^[10]、男孩^[11]、阳性FS家族史^[5]、低钠血症^[12-13]、局灶性发作和惊厥持续时间大于15分钟^[14]是急性期惊厥复发的危险因素，但亦有研究认为性别、惊厥时体温、血清钠水平与急性期惊厥复发无相关性^[5,14-15]。

本研究通过对FS急性期有无复发患儿临床资料的分析，探讨儿童急性期惊厥复发的危险因素，以期为更高效管理此类患儿提供理论依据。

1  对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2021年1月至12月上海市儿童医院急诊科诊治的68例RFS患儿。FS的诊断标准：符合2011年美国儿科学会(AAP)标准，一次热程中(肛温≥38.5℃，腋温≥38℃)出现的惊厥发作，无中枢神经系统感染证据及导致惊厥的其他原因，既往没有“无热惊厥”史。RFS定义为急性期有>1次惊厥发作的FS患儿；对照组为按年龄性别1:2匹配的无急性期复发FS(non-recurrent febrile seizures，NRFS)，其定义为发热急性期单次惊厥发作的FS患儿。排除标准：①中枢神经系统疾病，如中枢神经系统感染、颅内出血、占位性病变等伴惊厥发作的患儿 ；②既往已明确诊断癫痫；③既往有“无热惊厥”史；④新生儿发热伴惊厥；⑤中毒性脑病、全身代谢紊乱、急性中毒或遗传代谢病导致的惊厥发作；⑥资料不全者。本研究经医院伦理委员会批准通过 (No.2022R 145-E01)。

本研究纳入的热性惊厥病例，急性期止惊的治疗遵循儿科质控的规范化治疗，即摆放体位，低流量给氧，2~3分钟惊厥不能自行缓解的，予以水合氯醛肛塞或咪达唑仑肌注止惊或安定静脉推注等止惊治疗。首次发作后均收住留观病房，观察2~3天，明确有无惊厥的再发，所有病例均未使用鲁米那肌注及口服抗癫痫药物预防再次惊厥发作。

1.2 数据收集

收集RFS及NRFS两组的人口统计学、惊厥临床特征和实验室资料。数据包括性别、年龄、惊厥时体温、发热至惊厥潜伏期、惊厥持续时间、惊厥发作形式、首次FS年龄、FS既往史、FS家族史和实验室检查指标：中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比、单核细胞百分比、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、血清钠等，中性粒细胞-淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、单核细胞-淋巴细胞比值(monocyte to lymphocyte ratio，MLR)分别由中性粒细胞百分比、单核细胞百分比除以淋巴细胞百分比计算所得。

1.3 统计学分析

SPSS 26.0软件建立数据库，采用Stata 16.0软件包进行统计分析。计数资料采用例数 ( 百分比)表示，计量资料以M(P₂₅~P₇₅)表示。经单因素条件logistic回归分析，初步筛选出差异有统计学意义的变量，经共线性分析后，再进行多因素条件logistic回归，计算比值比(OR)、95%CI、标准误和回归系数；并构建联合预测指标，计算ROC曲线下面积(AUC)、根据最大约登指数确定截断值，计算灵敏度和特异度。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1 FS患儿的基线特征

本研究纳入RFS组68例，男∶女= 1.19∶1，年龄中位数23.00 ( 15.25~33.00 )个月；NRFS组136例，男∶女= 1.19∶1，年龄中位数27.00 ( 17.25~44.50 )个月。病例组与对照组在年龄、性别方面差异无统计学意义，对照组和病例组具有均衡可比性。FS两组患儿的基线人口统计学和临床特征见表1。单因素条件logistic回归分析显示，与NRFS组相比，阳性FS家族史、较小的首次FS发作年龄、较短的发热至惊厥潜伏期和惊厥持续时间、较低的惊厥时体温，较高的NLR、MLR和CRP更多见于RFS组；而两组在FS既往史和血钠水平等方面，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 FS急性期惊厥复发的回归模型

为了估计各因素的综合效应，有效控制混杂因素对结果的干扰，上述单因素分析中有意义的8个变量进行共线性分析，将存在共线性的变量筛选后，进一步纳入多因素条件logistic回归(向后Wald法)分析。结果显示，FS家族史、首次FS 月龄、MLR、CRP对FS急性期惊厥复发有显著影响(P<0.05)。见表2。并建立阳性FS家族史、首次FS月龄、MLR和CRP的联合预测指标。

2.3 ROC曲线分析在诊断FS急性期惊厥复发的应用

首次FS月龄、MLR和CRP预测FS患儿急性期惊厥复发的AUC分别为0.651(95%CI：0.571~0.730)、0.653 ( 95%CI：0.574~0.732 )和0.778 ( 95%CI：0.707~0.849 )。联合预测指标(阳性FS家族史、首次FS月龄、MLR和CRP)的AUC为0.871 ( 95%CI：0.818~0.923)，临界值为0.30，灵敏度为85.3%，特异度为76.5%，见图1。

3  讨论

由于地区、种族和研究环境等存在异质性，全球儿童热性惊厥急性期的复发率各不相同，报道约在8.7%~19.1%不等^[4-5,14,16]。本文分析儿童FS急性期惊厥复发的临床特征，创新性地探讨血常规炎症指标CRP、NLR、MLR在儿童FS急性期惊厥复发中的诊断价值。研究结果显示：阳性FS家族史、较小的首次FS年龄、较高的MLR和CRP是儿童FS急性期惊厥复发的危险因素，运用logistic回归构建联合预测指标 (阳性FS家族史、首次FS年龄、MLR和CRP)，其AUC为0.871，95%CI：0.818~0.923，临界值为0.30，灵敏度为85.3%，特异度为76.5%，联合预测指标对FS急性期惊厥复发具有较高的诊断价值。

FS具有明显的年龄依赖性及家族遗传倾向，多基因遗传或常染色体显性遗传伴不完全外显是常见的遗传方式，已报道有多个基因和/或染色体异常与FS相关^[17-18]。在家族性癫痫综合征中确定为危险因素的某些基因如SCN1A、SCN1B、GABRG2等，亦被认为能增加FS的风险^[19-21]。既往研究发现，阳性FS家族史是FS复发的危险因素，且风险随患病亲属数量增加而增加^[2,22-24]。Pal等^[25]对83例FS伴有一级FS家族史的儿童和101例FS不伴一级FS家族史的儿童进行表型特征的关联性比较，结果显示：FS一级家族史是与FS复发显著相关的表型特征(OR=2.1，95%CI：1.15~3.88 )。Tosun等^[26]研究了包含FS家族史在内的9个变量对FS复发的影响，结果显示阳性FS家族史是FS复发的独立危险因素(OR=1.933，95%CI：1.121~3.333，P=0.018)；家族史仅包含一位亲属患病的FS患儿，其FS复发率为58%，包含两个或两个以上亲属患病的FS患儿，其FS复发率为65.9%。在本研究中，亦证实阳性FS家族史是FS复发的重要危险因素 (OR= 8.157，95%CI：2.773~23.989，P< 0.001 )，研究结果OR值显著高于其他研究，其原因在于亚裔群体在FS发病率显著高于其他种族，如FS在日本的发病率为6%~11%，而在美国和西欧为2%~5% ^[3-4,8]。

免疫炎症反应被认为是FS的发病机制之一，常见的免疫炎症细胞包括中性粒细胞、单核巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞等，其中NLR、MLR、血小板计数淋巴细胞比等已被提出作为系统性炎症和感染的新型指标^[27-28]。MLR是指单核细胞与淋巴细胞计数的比值，目前认为是许多疾病如风湿病、癌症、社区获得性肺炎等疾病诊断的新型指标^[29-32]。石婷等^[33]对2019冠状病毒病(COVID-19)的患儿发生惊厥的高危因素的研究中，比较了102例COVID-19惊厥患者、172例 COVID-19非惊厥患者和50名健康对照者，结果显示，惊厥组的MLR显著高于非惊厥组和对照组，中位数分别为0.4(0.2~0.7)、0.2 (0.1~0.4)和0.1 (0.08~0.1)，P<0.01。目前关于MLR在FS中的文献相对较少。本研究中，与 NRFS组相比，RFS组有较高的MLR，两组间存在显著性差异(P<0.05 )，提示引起儿童RFS的主要病原菌以病毒多见 ；经 logistic回归分析MLR是FS急性期惊厥复发的影响因素 (OR=6.608，95%CI ：1.505~29.020，P=0.012 )。CRP是肝脏在炎症过程中分泌的急性期反应物，其升高多在炎症反应24~48小时后达到峰值^[34]。刘志刚等^[35]研究发现，相对于发热无惊厥组，FS组的CRP水平显著降低(14.0±23.0) mg/L 对（9.4±12.0） mg/L，P=0.007，Romanowska等^[34]的研究结果亦证实了上述结论。这可能与FS患儿发生炎症过程中，体温迅速升高，惊厥多在病程最初24小时内发生，以至于CRP水平尚未达到峰值，亦与最常导致儿童体温显著升高的感染因素是病毒感染相关。Kubota等^[16]比较CRP在FS急性期惊厥复发组和FS急性期无惊厥复发组中的分布，结果显示FS急性期惊厥复发组CRP显著低于对照组( 0.19，0.09~0.53mg/dL对0.74，0.19 ~1.48mg/dL，P=0.01 )。本研究中，单因素分析显示CRP与RFS相关；经多因素条件logistic回归分析显示CRP仍是RFS的影响因素(OR=1.108，95%CI：1.041~1.180，P=0.001)。本文首次运用血常规新型炎症指标探查其与RFS之间的相关性，但具体机制尚未阐明，后期需要从细胞、动物实验等层面进一步明确。

FS是最常见的年龄相关性惊厥，小儿处于生长发育阶段，年龄越小大脑神经发育越不成熟，且未成熟大脑对高温的耐受性差，使得异常的神经冲动容易泛化，导致FS的发生^[7,36]。FS多数发生在3岁之前，此时儿童的惊厥阈值较低^[37]。多数关于FS的预后研究显示首次惊厥年龄与惊厥复发呈显著负相关^[38-41]。Tosun等^[26]研究发现：首次FS发作的年龄小于18个月和阳性FS家族史是FS中长期复发的最强和最一致的危险因素。Berg等^[42]报道了首次FS年龄小于18个月的患儿1年内的复发率为30%，而大于18个月的患儿为18%。Murata等^[4]研究FS急性期惊厥复发，结果显示年龄较小和惊厥持续时间较短是FS急性期惊厥复发的危险因素。本研究中FS患儿以6月龄~3岁为主(占70.1%)，RFS组的首次惊厥年龄显著低于NRFS组 (17.5，12.0~25.8月龄对26.0，16.0~30.0月龄，P=0.023 )，经logistic回归分析显示首次FS年龄是FS急性期惊厥复发的影响因素 (OR=0.960，95%CI ：0.928~0.994，P=0.020 )，与既往研究结果一致，首次FS发作的年龄越小，惊厥复发概率越高。

本研究有一定的局限性 ：①样本量相对较小 ；②回顾性研究，一些混杂因素 ( 例如不同疾病、不同病原菌感染或混合感染等 ) 不能完全控制，可能产生偏倚，对结果产生一定的影响。为了弥补上述局限性，未来可进行前瞻性的多中心研究，以期纳入更多的患者，获得更准确的数据。综上所述，联合预测指标(阳性FS家族史、首次FS月龄、MLR和CRP)在预测儿童FS急性期惊厥复发方面具有较高的灵敏度和特异性，其简单、实用，具有良好的临床价值。

参考文献：略