ITP合并血栓专家共识解读

ITP合并血栓专家共识解读

原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia, ITP）是常见的获得性出血性疾病。不同程度的出血是ITP的主要临床表现，轻至皮肤/黏膜出血，重至重要脏器的致命性出血。然而，部分患者也面临发生血栓/栓塞的风险。心、脑等重要脏器的栓塞严重影响患者的生活质量并危及生命，血小板减少相关的出血高风险给抗凝治疗的顺利实施带来巨大挑战。

西方学者观察到ITP患者动、静脉血栓事件年发生率分别为1.0~2.8/人、0.4~0.7/人，非ITP对照人群动、静脉血栓事件年发生率分别为0.7~1.8/人、0.1~0.4/人。

我国规模最大的一项回顾性研究显示，ITP患者动脉血栓发生率（1.12%）高于静脉血栓发生率（0.22%），两者发生率均高于国内普通人群。

性别差异对血栓形成的影响报道不一。我国研究显示总血栓事件发生率无性别差异

发病机制

（一）ITP疾病本身

血小板动力学研究显示慢性ITP患者血小板更新加速，外周血中具有更高比例的年轻血小板，其活性更强，更易发生黏附聚集。针对血小板膜糖蛋白（GPⅡb/Ⅲa、PⅠb/Ⅸ/Ⅴ）的自身抗体抗可通过结合FcγRⅡA进而活化血小板。同时，ITP患者体内血小板微颗粒及红细胞微颗粒明显增多，这些微颗粒表面表达丰富的磷脂酰丝氨酸，内部含有大量巨大血管性血友病因子（VWF）多聚体，对启动凝血、促进凝血酶生成及血栓形成发挥重要作用。

血管内皮细胞损伤可以介导血小板激活及脂质斑块的形成，在冠心病、糖尿病、脑血管疾病中发挥了重要的致病作用。研究证实ITP患者血浆中多种血管内皮细胞活化标志物水平升高，包括细胞间黏附分子1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子（VCAM）、凝血酶调节蛋白（TM）、血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成素2（Ang-2）等，提示ITP患者具有血管内皮细胞损伤，具备血栓形成的病理基础。

另外，补体激活及抗凝因子水平降低也可能参与部分ITP患者高凝状态的形成。

（二）ITP治疗相关因素

与血栓形成可能有关的ITP相关治疗主要包含糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）、重组人血小板生成素（rhTPO）、血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）和脾切除。在短期内快速提升血小板水平是上述治疗方式的共同特点。

此外，糖皮质激素可提升凝血因子Ⅷ水平、抑制纤溶，诱发高凝状态。大剂量IVIg可增加血液黏稠度、影响血管内皮细胞、介导血管痉挛收缩。

rhTPO及TPO-RA作为ITP二线治疗的主要药物，广泛用于糖皮质激素治疗无效或复发患者。研究显示，应用rhTPO或TPO-RA治疗的患者动/静脉血栓事件的发生率是未接受相应治疗ITP患者的2~3倍。血栓多发生于rhTPO或TPO-RA治疗的第1年，具有1个或以上血栓危险因素（高血压、吸烟、肥胖、血栓家族史等）的ITP患者是高发人群。

脾切除后血栓风险增加的原因包括：血小板计数升高并活化增多、术后高凝状态、内皮细胞损伤及纤维蛋白原和纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）水平升高等。随着切脾时间延长，血栓风险逐渐上升，脾切除后10、20、30年的血栓事件发生率分别为11%、15%、21%。因此，对脾切除术后血小板计数上升过高、过快者需进行血栓风险评估，对中高危患者给予血栓预防治疗。

（三）合并症

合并糖尿病、高血压、心血管疾病、肿瘤、遗传性或获得性抗凝蛋白缺乏等疾病，可能增加ITP患者的血栓风险。

危险因素

与动脉血栓相关的危险因素包括高龄、男性、心血管疾病史、脾切除史、既往应用rhTPO/TPO-RA及IVIg；与静脉血栓相关的危险因素包括高龄、血栓病史、肿瘤病史、脾切除史、既往应用糖皮质激素、rhTPO/TPO-RA及IVIg。

临床特点

多数ITP患者发生血栓事件的时间在ITP诊断后15~25个月，少数患者以血栓为首发症状。发生血栓事件时中位血小板计数为（33~102）×109/L。62%~70%的血栓事件发生于血小板计数<50×109/L、28%~46%发生于血小板计数<30×109/L时。部分患者可表现为出血和血栓并存。

ITP患者动脉血栓/栓塞多发生于颅脑和心脏，表现为缺血性脑卒中和急性心肌梗死，少见外周动脉栓塞。

ITP合并急性心肌梗死患者中，男性多于女性，65~79岁高发。高血压、高脂血症及糖尿病是ITP发生急性心肌梗死患者最常见的合并症。

静脉血栓/栓塞以下肢深静脉血栓多发，偶见肺栓塞。肠系膜静脉、门静脉血栓主要发生于脾切除术后。少数患者动静脉血栓/栓塞同时发生。研究显示，发生心肌梗死、缺血性脑卒中、深静脉血栓或肺栓塞可增加ITP患者一年内的死亡风险。

诊断

明确ITP诊断，排除其他可引起血小板减少并血栓/栓塞事件的疾病，需要排除结缔组织病（抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮、系统性血管炎等）、肿瘤、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、Evans综合征、弥散性血管内凝血（DIC）、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、肝素诱导性血小板减少症（HIT）等。妊娠期患者还需注意排除HELLP综合征、子痫等。

防治

ITP血栓/栓塞的防治，预防重于治疗。目前关于血小板减少患者进行血栓/栓塞的防治的安全性数据有限。对于血栓/栓塞高风险或已发生血栓/栓塞的ITP患者，需评估血栓/栓塞预防或抗栓治疗的风险及获益，兼顾患者意愿制定个体化的ITP相关治疗及抗凝/抗血小板策略。

预后

血栓/栓塞不仅影响ITP相关治疗的顺利开展，也严重影响患者的生活质量甚至危及生命。早期识别血栓/栓塞高风险人群，及时调整ITP的治疗目标及治疗方案，对血栓/栓塞防治，保障医疗安全具有重大意义。