环磷酰胺在淋巴瘤治疗中的「变」与「不变」

淋巴瘤是我国常见的恶性肿瘤，每年发病人数约为 10.15 万；发病率为 5.56/10万，死亡人数为 4.70 万，死亡率为 2.47/10 万^[1]。淋巴瘤是一组异质性很强疾病，主要包括霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），以 NHL 为主。传统经典药物环磷酰胺自问世以来在血液肿瘤中广泛应用，在淋巴瘤的治疗发展历程中始终占据着重要地位。近年来，新型靶向、免疫治疗新药不断涌现，含环磷酰胺的治疗方案与新型治疗药物联合方案为血液肿瘤患者的治疗带来更多可能。

DLBCL治疗中 R-CHOP 为基石的联合治疗进展

弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的 NHL 类型，在我国约占所有 B 细胞淋巴瘤的54%，占所有淋巴瘤的 35.75%^[2]，中位诊断年龄约 57 岁，近 30% 的患者诊断时年龄超过 70 岁，随着我国人口老龄化，未来我国 DLBCL 患者人数将持续增加，亟需重点关注^[3]。

DLBCL 的治疗目标是治愈，20 多年以来，含环磷酰胺的 R-CHOP 方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）始终是 DLBCL 一线治疗的基石，显著改善了患者的预后^[3]。经 R-CHOP 方案治疗后，多数患者能实现完全应答。但仍有约40% 的患者对 R-CHOP 方案初始治疗无应答或在应答后复发^[4]。新型药物的研发为 DLBCL 的治疗提供了新思路，在 R-CHOP 的基础上加用新型治疗药物以进一步提升疗效是 DLBCL 治疗探索的热点方向。抗体药物偶联物（ADC）现已成功用于淋巴瘤治疗，POLARIX 研究中探索了在 R-CHP 方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松）上联用新型 ADC 药物维泊妥珠单抗（POLA）一线治疗 DLBCL 的疗效^[5]。

POLARIX 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际 3 期临床研究^[5]，纳入 879 例国际预后指数（IPI）评分为 2-5 的初治 DLBCL 患者，按照 1:1 的比例随机接受 6 周期 Pola-R-CHP（维泊妥珠单抗、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松）或 R-CHOP 治疗，序贯 2 周期利妥昔单抗单药治疗，主要终点是研究者评估的无进展生存期（INV-PFS）^[5]。

亚洲人群（281 例）亚组中位随访 24.2 个月时，POLA-R-CHP 对比 R-CHOP 方案较全球研究人群获得更佳的 PFS 终点改善，2 年 PFS 率从 R-CHOP 组的 66.5%（95% CI 57.3%～75.6%）提升至 74.2%（95% CI 65.7%～82.7%）。患者 2 年疾病复发、进展或死亡风险下降 36%（HR＝0.64；95% CI 0.29～1.42 ），2 年总生存期（OS）数据尚不成熟，但观察到相比全球研究更佳的 OS 获益趋势^[6]。

安全方面，POLA-R-CHP方案在初治亚洲患者中耐受性良好，安全性特征与 R-CHOP 方案及单个试验药物的已知安全性特征一致^[6]。基于 POLARIX 研究结果，Pola-R-CHP 方案被《2024 CSCO 淋巴瘤诊疗指南》纳入一线治疗推荐，指南指出：年龄小于 60 岁的初治患者【低危（aaIPI=0）伴有大肿块或中低危（aaIPI=1）、中高危（aaIPI=2）、高危（aaIPI=3）】，推荐 Pola-R-CHP+2R 6 个周期（1A类）^[1]。

需要关注的是 R-CHOP 化疗导致的心脏事件发生率近 30.0%^[7]，蒽环类药物的心脏不良反应需引起重视^[3]。早期一项前瞻性研究在 R-CHOP 基础上根据 老年综合评估（CGA）体系进行药物及剂量调整，不适合标准化疗组 5 年 OS 率低于标准化疗组（53.0% 对比 76.0%）^[8]。降低蒽环类药物的心脏不良反应，也可采用脂质体多柔比星替代多柔比星，进一步提高患者的耐受性^[3]。

CLL 治疗中围绕 FCR 方案的治疗探索 

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是主要发生在中老年人群的一种具有特定免疫表型特征的成熟 B 淋巴细胞克隆增殖性肿瘤。随着我国人口老龄化，该病在我国的发病率呈上升趋势。CLL 患者的中位生存期约 10 年，但不同患者的预后呈高度异质性^[1]。

CLL 的治疗需要综合患者的具体情况，如（年龄、合并症、伴随用药、患者偏好）与疾病相关因素等，为患者制定个体化的治疗方案。以布鲁氏酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）为代表的靶向治疗药物的问世改变了 CLL 的治疗模式，尽管如此，免疫化疗的地位始终无法被取代。FCR（利妥昔单抗、环磷酰胺、氟达拉滨）始终是 CLL 有效的治疗方法之一。2024 CSCO指南持续推荐 FCR 方案为年轻、体能状态好的 CLL 患者的标准一线治疗不动摇^[1]。鉴于FCR的良好疗效，近年来研究者持续探索含环磷酰胺的有限期治疗方案，如在免疫化疗的基础上联合 BTKi等新药进行治疗^[9-11]。

奥妥珠单抗是新型抗CD20单克隆抗体，在 FCG （氟达拉滨+环磷酰胺+奥妥珠单抗）方案基础上联用 BTKi 的有限期治疗方案在 CLL 的中已展现出良好的疗效，一、二代 BTKi 均在免疫化疗方案基础上进行了联合进行了相关探索^[9-11]。一项开放标签、2 期临床研究探索在 FCG方案的基础上联用第一代 BTKi 伊布替尼一线治疗 IGHV突变

（M-IGHV） 且不伴 del（17p）和（或）TP53 突变 CLL 患者的长期预后。

研究结果显示，在经 3 周期 iFCG（伊布替尼+氟达拉滨+环磷酰胺+奥妥珠单抗）方案治疗后，87% 的患者达到骨髓微小病灶残留阴性（BM-uMRD）。随着治疗时间的延长，患者的缓解情况持续改善^[9-10]。

在治疗第 6 周期和第 12 周期后分别有 89%、91% 的患者达到 BM-uMRD。60% 和67% 的患者达完全缓解（CR）/CR 伴不完全血液学恢复（CRi）。5 年 PFS 率和 OS 率分别达 97.7%、97.8%。患者长期生存情况良好^[10]。安全性方面，27 例（60%）出现 3～4 级中性粒细胞减少，常见的非血液学不良反应（AE）包括恶心呕吐、皮肤瘀斑等，常见 3 级以上非血液学 AE 包括感染（2 例，4%）、心房颤动（2 例，4%）等^[9]。

第二代 BTKi 奥布替尼联合氟达拉滨、环磷酰胺和奥妥珠单抗（OFCG）固定周期方案治疗初治 CLL 可获得快速、深度缓解，治疗 12 个周期后外周血 uMRD率、骨髓 BM-uMRD 率、CR/CRi率分别为100%、100%、80.0%；且患者可耐受^[11]。

未来可期，环磷酰胺与新型药物联合带来更多治疗选择

整体而言，随着新型药物的涌现，血液肿瘤治疗手段进一步丰富，新型治疗药物改变了部分血液肿瘤患者的治疗模式，如 BTKi 对于CLL治疗模式的改变。但单纯的新型药物治疗是否为最佳治疗方式之一，仍需要进一步的研究探索。以环磷酰胺、异环磷酰胺为代表的烷化剂在血液治疗发展历程中具有里程碑意义，始终在淋巴瘤的治疗中占据重要地位，并广泛应用。目前，针对经典药物与新型药物的组合方案的不断丰富，并为指南所推荐，成为血液肿瘤治疗的主流选择之一，也是未来的重点发展方向。期待未来随着更多研究结果的披露，血液肿瘤患者有更多的高质量治疗方案。

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参考文献：

1. 中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会。2024 （CSCO）淋巴瘤诊疗指南 [M] 。中国人民出版社

2. 李小秋，李甘地，高子芬，等.中国淋巴瘤亚型分布：国内多中心性病例10002例分析.诊断学理论与实践，2012,11(02):111-115

3. 徐兵，赵海军.老年弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗专家共识（2024年版）解读[J].临床血液学杂志，2024，37（5）：291-294.

4. 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会. 维泊妥珠单抗治疗B细胞淋巴瘤临床应用指导原则 [J] .白血病·淋巴瘤， 2023, 32(6) : 321-328.

5. Tilly H, Morschhauser F, Sehn LH, et al. Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022 Jan 27;386(4):351-363.

6. Song Y, Tilly H, Rai S, et al. Polatuzumab vedotin in previously untreated DLBCL: an Asia subpopulation analysis from the phase 3POLARI trial[J].Blood,2023,141(16):1971-1981.

7. Limat S, Daguindau E, Cahn JY, et al. Incidence and risk-factors of CHOP/R-CHOP-related cardiotoxicity in patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma［J］. J Clin Pharm Ther, 2014,39（2）:168-174.

8. Spina M, Balzarotti M, Uziel L, et al. Modulated chemotherapy according to modified comprehensive geriatric assessment in 100 consecutive elderly patients with diffuse large B- cell lymphoma［J］. Oncologist, 2012, 17（6）:838-846.

9. Jain N,Thompson P, Burger J, et al. Ibrutinib, fludarabine, cyclophosphamide, and obinutuzumab (iFCG) regimen for chronic lymphocytic leukemia (CLL) with mutated IGHV and without TP53 aberrations. Leukemia. 2021 Dec;35(12):3421-3429.

10.  Jain N,Thompson P,Burger J, et al. 2024 EHA S149

11. Zhu H,Miao Y,Qin S, et al. 2024 EHA P680