肾上腺皮质腺瘤「库欣综合征」的诊治

几个概念：

库欣综合征（CS）：各种病因导致肾上腺皮质分泌过量皮质醇而引起一系列临床症状体征，如满月脸、向心性肥胖、皮肤紫纹、痤疮、高血压、骨质疏松等，也称为皮质醇增多症。

库欣病：是指垂体病变造成ACTH分泌增多导致皮质醇增多症。“库欣综合征”包含“库欣病”。

异位ACTH综合征：指垂体和肾上腺以外的恶性肿瘤具有分泌ACTH样活性物质的能力，可刺激肾上腺皮质分泌糖皮质激素而引起的库欣综合征。引起异位ACTH综合征的肿瘤最多见于小细胞肺癌（50%），胰岛细胞肿瘤和胸腺瘤各占10%左右，其他还有支气管类癌、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、神经节瘤、神经节旁瘤、神经母细胞瘤、胃肠道恶性肿瘤、卵巢或睾丸的恶性肿瘤等1。异位ACTH综合征的肾上腺皮质的病理改变和库欣病相同，但增生程度更明显，双侧重量平均20～30g。

CS生化检查的生理基础（HPA轴）：

库欣综合征的分类：

1.简单分两类：ACTH依赖性和非ACTH依赖性

2.ACTH依赖性的库欣综合征更常见，占80%左右。

3.库欣病通常为ACTH依赖性的。

4.肾上腺皮质腺瘤通常为非ACTH依赖性的。

ACTH依赖性的库欣综合征的分类：

1.分为两类：垂体分泌的和非垂体分泌的。

2.垂体分泌的叫库欣病，占80%；

3.非垂体分泌的叫异位ACTH综合征，占20%。

ACTH依赖性的库欣综合征的分类：

肾上腺皮脂腺瘤（ACTH非依赖性皮质醇症）、肾上腺皮质腺癌、原发性肾上腺皮质增生等，是泌尿外科常见的（肾上腺皮质腺瘤最常见）。

临床表现：

主要表现在糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱及性腺功能紊乱（具体生化基础不再描述）。

CS定性诊断

定性诊断主要是通过一些内分泌生化检查方法了解下丘脑-垂体-肾上腺轴系的功能状态，以及皮质醇增多对于机体的影响。

【正常人皮质醇分泌呈脉冲式，具有明显的昼夜节律，上午 8 时最高正常值范围为 140 ~ 690 nmol/L，午夜 12 点时最低，下午 4 时介于两者之间，正常值范围为 80 ~ 330 nmol/L。库欣综合征的患者，早晨皮质醇浓度正常或轻度增高，夜间入睡后 1 小时升高且与早晨皮质醇水平相当，即午夜皮质醇低谷消失，昼夜节律紊乱】

1.24小时的游离皮质醇（24h-UFC）

至少两次如果指标达到正常值5倍以上，可以在无需其他检查情况下直接确诊。此指标在正常范围内不能完全排除库欣综合征；指标的敏感性为79%，特异性为74%。

2.皮质醇的节律

测定 8:00、16:00 、 0:00 的血清皮质醇水平，但午夜行静脉抽血时必须在唤醒患者后 1 ~ 3 min 内完成并避免多次穿刺的刺激，或通过静脉内预置保留导管采血，以尽量保持患者于安静睡眠状态。如果深夜血浆皮质醇＜1.8mg/dL（50nmol/L）是可以直接排除诊断的。

3.午夜血清或唾液皮质醇

进行午夜血清皮质醇测定时，应尽量保证采血时，患者处于睡眠状态，若午夜血清皮质醇 ≥ 50 nmol/L（1.8 μg/dL）；清醒状态下的血清皮质醇 > 7.5 μg/dL（207 nmol/L），诊断库欣综合征的可能性较大。

唾液中皮质醇呈游离状态，能反映血液中具有生物活性的游离皮质醇水平。在收集唾液前应保持安静状态，避免食用甘草、吸烟、刷牙、使用牙线。

研究显示：午夜唾液皮质醇 ＞ 2 ng/mL 时诊断库欣综合征的敏感性为 100%，特异性 96%。

4.小剂量地塞米松抑制试验 LDDST。这个检查用于CS定性,确诊皮质醇增多症的。

（1）若被完全抑制（即用药后血浆皮质醇＜1.8mg/dL或50nmol/L），可以排除皮质醇增多症

（2）若不被完全抑制，有95%敏感性和特异性80%诊断为皮质醇增多症。

具体操作方法有两种：

（1）过夜-1mg-LDDST：第 1 天晨 8:00 测血浆皮质醇留为对照，晚上11点一次性口服1mg地塞米松，睡醒第二天早上8点抽血测皮质醇。

（2）经典小剂量 DST（48h-2mg-LDDST），特异性相对高一些。过程繁琐不再详述。

CS病因分型诊断：

1.血浆ACTH：

一日之中最具鉴别意义的时间点在 23:00 ~ 凌晨 1:00，此时 ACTH 和皮质醇均最低。

若两次ACTH＞3.3pmol/L或15pg/ml，说明是ACTH依赖性的，例如垂体来源或异位ACTH。

若两次ACTH＜1.1pmol/L或5pg/ml），说明是非ACTH依赖性的，例如肾上腺来源。

如午夜的 ACTH > 22 pg/mL 可考虑 ACTH 依赖性库欣综合征；

如上午 8:00 ~ 9:00 的 ACTH < 10 pg/mL（2 pmoL/L）则提示为 ACTH 非依赖性库欣综合征；

如上午 8:00 ~ 9:00 的 ACTH > 20 pg/mL（4 pmoL/L）则提示为 ACTH 依赖性库欣综合征；

如上午 8:00 ~ 9:00 的 ACTH 浓度在 10 ~ 20 pg/mL（2 ~ 4 pmol/L），建议检测促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）。

库欣病、异位 ACTH 综合征患者的血浆 ACTH 常异常增高（> 300 pg/mL），肾性疾病引起的非 ACTH 依赖性库欣综合征患者则会降低甚至测不出（< 5 pg/mL）。

2.大剂量地塞米松抑制试验 HDDST

若被抑制（用药后比用药前下降50%），诊断为库欣病。

若结果是不被抑制，多为肾上腺皮质腺瘤、皮质癌、异位ACTH综合征等。

具体操作方法有两种：

（1）过夜-8mg-HDDST：晚上11点一次性口服8mg地塞米松，睡醒第二天早上8点抽血测皮质醇。

（2）经典大剂量 DST48h-8mg-HDDST，特异性相对高一些。不再详述。

3.CRH刺激试验：对于库欣病诊断的敏感度86%。与大剂量地塞米松抑制试验联合应用，可提高鉴别诊断能力。

4.岩下窦静脉插管分段取血（BIPSS）测ACTH：推荐用于CRH兴奋试验和HDDST检查结果不一致，垂体肿瘤<5 mm者。如果血ACTH中枢与外周比值>2:1或CRH兴奋后比值＞3:1则诊断为库欣病。

库欣综合征的确诊标准：

推荐下列四项检查至少任意之一项用于定性

①临床症状符合，至少两次24h-UFC＞正常上限5倍，可以在无需其它检查下直接确诊

②至少两次深夜唾液皮质醇＞4nmol/L或145ng/dL

③至少两次深夜血浆皮质醇＞1.8μg/dL或50nmol/L，如果小于1.8，可以直接排除诊断

④过夜1mg-LDDST皮质醇＞1.8μg/dL。

前3项为筛查实验，第4项为确诊实验，当初步检查结果异常时，应进行 1 mg 过夜地塞米松抑制试验（DST）、低剂量地塞米松抑制试验（2 mg/d，48 小时）来进行库欣综合征确诊。

所有检测的灵敏度均高于90%，地塞米松抑制试验 （ DST）和深夜唾液皮质醇（LNSC）具有最高的灵敏度，而最低的是UFC。深夜唾液皮质醇特异性最高，而DST和UFC最低。

CS定位诊断

推荐 CT/MRI 定位诊断：

ACTH依赖性CS：推荐垂体MRI。库欣病中垂体微腺瘤（直径＜10mm）占90%以上，但约40%鞍区MRI正常，扰相梯度序列MRI增加鞍区肿瘤发现率。正常人群中，垂体偶发瘤出现率为10%左右。故应强调生化检查鉴别库欣病和异位ACTH综合征的重要性。

ACTH非依赖性CS：推荐肾上腺CT/MRI。CT对肾上腺的分辨率最高，肾上腺MRI主要用于肾上腺疾病的分型。ACTH依赖性CS也可有肾上腺结节，双侧可不对称，故生化检查功能定位是影像解剖定位的基础。

分泌皮质醇的肾上腺良性肿瘤通常直径2～4cm，双侧分泌皮质醇的肾上腺肿瘤罕见。95%的高功能良性腺瘤含有丰富的脂类，一般平扫CT值≤10HU，有增强效应。MRI可提示细胞内脂肪存在与否，有利于良性腺瘤的诊断。肿瘤周围的肾上腺和对侧的肾上腺组织可以正常或萎缩【腺瘤自主分泌皮质醇，反馈性抑制下丘脑的CRH（促肾上腺皮质激素释放激素）和垂体的ACTH（促肾上腺皮质激素）分泌。造成腺瘤以外的肾上腺组织和正常的对侧肾上腺呈现萎缩状态】。

可疑病例的筛查指征：

1.具有CS特征性的多种表现进行性加重。

2.代谢综合征：糖耐量受损或糖尿病、高血压、高脂血症和多囊卵巢综合征。

3.儿童进行性肥胖并发育迟缓。

4.肾上腺偶发瘤。

5.低促性腺素性功能减退症：女性月经紊乱和不育，男性性欲减退和勃起功能障碍。

6.与年龄不相符的病理特征如骨质疏松（＜65岁）。

相关指南推荐应同时行下述至少两项作为初筛检查：24 小时尿游离皮质醇测定（至少 2 次）、午夜唾液皮质醇测定（2 次）、血清皮质醇昼夜节律检测，初筛结果如正常可基本除外库欣综合征。

肾上腺皮质腺瘤（ACTH非依赖性皮质醇增多症）的治疗

CS治疗的基本内容和目标是：①原发肿瘤的切除；②高皮质醇血症及其并发症的及早有效控制；③减少永久性内分泌缺陷或长期的药物替代。

分泌皮质醇的肾上腺腺瘤推荐腹腔镜肾上腺肿瘤切除术。推荐保留肾上腺。肾上腺皮质癌首选根治性切除。

1.围手术期：

（1）充分术前评估，除常规检查外，尚需骨骼系统X线和骨密度评价骨质疏松和可能的骨折。尽可能将血压控制在正常范围，血糖控制在10mmol/L 以下，纠正电解质和酸碱平衡紊乱，改善心功能。

（2）皮质激素给药方案：

①术前准备时，需要带药，氢化可的松100mg静脉输注，于术中输注；

②在手术结束后，当天开术后医嘱，氢化可的松200mg静脉输注；

③术后第一天，上午8点氢化可的松125mg静脉输注，下午4点氢化可的松75mg静脉输注，共计200mg；

④术后第二天，上午8点氢化可的松100mg静脉输注，下午4点氢化可的松50mg静脉输注，共计150mg；

⑤正常进食后，改为口服泼尼松，20-30mg 每天一次。

⑥每4周减量2.5mg。4-6月减停，少数1-2年减停。减量过程中观察有无肾上腺皮质功能不全症状。包括：食欲缺乏、恶心、心率快、神情淡漠、疲乏嗜睡。需要检测血浆皮质醇和ACTH。

（3）肾上腺危象处理

术后患者可能出现肾上腺危象：表现为心率过快、血压下降、体温上升、恶心呕吐、白细胞增高、电解质紊乱及其他肾上腺皮质功能不全症状。

处理方法：1-2小时内氢化可的松100-200mg静脉输注；5-6小时内共计500-600mg静脉输注；第2-3天氢化可的松300mg静脉输注；第4天开始每天减量100mg。

患者可能有血压下降、心率过速、呕吐或腹泻、白细胞升高、电解质紊乱，应予以补液、纠正电解质和酸碱平衡紊乱，应用血管活性药物纠正低血压。

本文部分引用《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南2022版》，部分文字及图片来自于网络。如有侵权联系删除，如有错误批评改正！

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