第 37 轮长征疑难肿瘤MTB会议 | 解析Erdheim-Chester病与朗格汉斯细胞组织细胞增生症

12月25日，第37轮长征疑难肿瘤分子肿瘤专家委员会（Molecular Tumor Board，MTB）在长征医院如期举行。

MTB是一种多学科协作的模式，整合多样化的患者信息，从分子层面讨论晚期肿瘤患者的治疗问题。长征医院MTB会议由海军军医大学附属长征医院肿瘤科臧远胜主任团队领衔发起，以研讨疑难肿瘤患者最佳治疗方案为特色，以提高疑难肿瘤患者治疗远期效果、为患者赢得生存获益为目标。

本次MTB讨论的病例由临床专家焦晓栋教授带来，同时参与本次讨论的有分子生物学专家高宁、宗庆兰、王晶博士以及众多肿瘤科临床医生。

患者男，47岁。

2024-06：劳累后间断出现头痛，休息后可缓解，后逐渐加重。

2024-07：就诊于当地医院，行头颅MRI示“双侧眼球后方占位征象，考虑视神经脑膜瘤可能”，行眼科B超示“双眼内异常回声，视盘水肿可能，双眼框实质性占位可能”。

2024-08：就诊上海瑞金医院，行PET-CT示：全身多发异常升高代谢灶，首先考虑Erdheim-Chester病累及多系统、器官可能(眼、神经系统、骨、肾)，其他性质病变待排。

院内病理检测结果：

基因检测结果：

问题讨论：

1. Erdheim-Chester病是什么？

2. Erdheim-Chester病与朗格汉斯细胞组织细胞增生症混合型患者有什么特征？

3. 治疗方案有哪些，该如何选择？

分子生物学分析（宗庆兰、高宁）

1. Erdheim-Chester病是什么？

Erdheim-Chester病是一种组织细胞疾病，组织细胞疾病是指涉及髓系来源的组织细胞（包括树突状细胞、巨噬细胞和单核细胞）的异质性疾病。组织细胞学会最早于1987年提出，将组织细胞分为3类：朗格汉斯细胞 (LC) 、非LC相关以及恶性组织细胞增生症 (MH)，其中Erdheim-Chester病属于非LC相关。后研究者提出应根据组织细胞疾病的组织学、表型、分子改变以及临床和影像学特征对组织细胞疾病进行系统性分类，在2016年提出将组织细胞疾病分为5种类别：朗格汉斯相关疾病（L）、皮肤和粘膜皮肤疾病（C）、恶性组织细胞增生症（M）、Rosai-Dorfman 病（R）和噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和巨噬细胞活化综合征（H），其中Erdheim-Chester病属于L组[1]。在最新版WHO分类中，组织细胞/树突状细胞肿瘤被分为三大类：浆细胞样树突细胞肿瘤、朗格汉斯细胞和其他树突状细胞肿瘤、组织细胞肿瘤，其中Erdheim-Chester病属于其他树突状细胞肿瘤[2]。

炎性髓系组织细胞疾病具有共性。朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）、Erdheim-Chester病（ECD）、幼年性黄色肉芽肿（JXG）、Rosai-Dorfman 病（ RDD ）等均具有巨噬细胞和/或树突状细胞 (DC) 表型的细胞在各种组织中积聚的特征，表现为强烈的炎症浸润，这对产生器官特异性病变和临床症状具有关键作用。且通常都表现出MAPK通路的基因突变，如BRAF、ARAF、MAP2K1、NRAS和KRAS，表明不同的组织细胞疾病具有相似的遗传学背景[3]。

图1. 不同组织细胞疾病MAPK通路突变情况3

再将目光聚焦到ECD，其在1930年首次由Jakob Erdheim和William Chester提出，因此用两人名字命名，也被称为脂质肉芽肿病。ECD是一种罕见疾病，截止2019年，全球仅约1500例报道。表现为富含脂质的组织细胞浸润骨骼和各种器官。中老年发病多见，中位发病年龄为55-60岁，儿童病例罕见。男女发病率无明显差异。最常见的受累部位包括骨骼、中枢神经系统、心血管系统、肺、肾（腹膜后）和皮肤。最常见的症状是骨痛[4]。

图2. 不ECD累及器官示例4

ECD的病因和发病机制尚不明确。目前认为ECD的发病主要与原癌基因突变相关，其中，BRAF V600E是最常见的突变，其他基因（KRAS、NRAS、PIK3CA和MAP2K1等）也可受到影响。研究发现，在部分已知病变存在BRAF V600E突变的组织细胞疾病患者的骨髓CD34+造血干细胞 (HSC)、髓系祖细胞和循环单核细胞中，也发现了BRAF V600E的存在。将ECD患者的CD34+细胞异种移植到免疫功能低下的小鼠体内，小鼠器官中出现ECD样泡沫组织细胞。成年骨髓髓系祖细胞表达BRAF V600的小鼠模型中，组织细胞在多个器官中浸润。这些结果表明ECD中的致癌突变发生在HSC中，突变的单核细胞和/或髓系祖细胞迁移到组织，分化为组织细胞，并导致器官损伤[5]。

此外，细胞因子和趋化因子网络的紊乱也会促使ECD的发生和进展。在一个纳入78名 ECD患者和21名正常人的研究中，与对照组相比，ECD患者的全身免疫细胞丰度紊乱，循环浆细胞样（pDC）、1型/2型髓系树突（cDC1/2）状细胞减少；血液中T细胞、细胞毒性淋巴细胞和B细胞数量也显著减少；促炎细胞因子和趋化因子增加；免疫球蛋白从IgG1亚类转换为IgG4亚类。在携带BRAF V600E突变的患者中，这种紊乱现象更加严重。在接受包括聚乙二醇IFN-a和维莫非尼在内的一线治疗之后，这些细胞水平和分子水平能在一定程度上恢复。

2. Erdheim-Chester病与朗格汉斯细胞组织细胞增生症混合型患者有什么特征？

ECD与其他组织细胞增生症存在重叠的情况。一研究发现两名在儿童时期罹患LCH的患者，均在相对较早的年龄（28岁和43岁）患上了ECD，揭示ECD可能是部分LCH患者疾病进展的终点[6]。更多的情况是ECD和LCH重叠发生，出现在大概15%的ECD患者中。重叠特征包括溶骨性和硬化性病变的共存，或特定的皮肤表现（ECD的黄瘤样病变与LCH的鳞屑性红斑）共存。相比单独的LCH或ECD，这些患者的BRAF V600E突变频率更高。此外，ECD也可伴发Rosai-Dorfman病[7]。

ECD和LCH源于共同的祖细胞，根据分化模式和局部环境的不同获得不同的表型，因此可能产生部分重叠的表型，LCH和 ECD共有病变（如神经变性）的存在也支持了这一概念。相比独立ECD，混合形式可能是由于髓样细胞在较早的分化阶段即获得体细胞驱动因子（BRAF V600E），从而使克隆群体有潜力产生两种类型的病变[8]。

ECD和LCH具有相似又差异化的免疫组化特征，ECD表现为CD68阳性，CD1α阴性，而LCH则表现为CD68和CD1α均阳性[9]。在此基础上我们回看此患者的病理检测报告，患者同时检出泡沫状组织细胞和灶性朗格汉斯细胞，CD68阳性，CD1α局灶阳性，提示患者属于ECD与LCH混合型。与单独的ECD相比，混合性ECD-LCH在女性 (51 vs 26%，p<0.001) 和多系统病变患者 (累及≥4个部位) 中更常见；更常累及长骨 (91 vs 79%，p=0.014)、中枢神经系统 (51 vs 34%，p=0.007)、面部/眼眶 (52 vs 38%，p=0.031)、肺 (43 vs 28%，p=0.009)、下丘脑/垂体轴 (51 vs 26%，p<0.001)、皮肤 (61 vs 29%，p<0.001) 和淋巴结 (15 vs 7%，p=0.028)。此外，BRAF V600E突变在混合型ECD-LCH中更常见 (81 vs 59%，p < 0.001)[10]。

图3. ECD和LCH免疫组化特征9

3. 治疗方案有哪些，该如何选择？

对于ECD，国内外研究和共识的诊疗流程基本一致。确诊之后，BRAF突变的检测首当其中。针对BRAF V600E突变患者的BRAF抑制剂和经典药物干扰素α（IFN-α）是主要的推荐治疗方案。此外，IL-1受体拮抗剂阿那白滞素、克拉屈滨、伊马替尼等在部分患者中也有所应用，但疗效各不相同。

 图4. ECD诊疗流程11

一项前瞻性队列研究纳入53例ECD患者，46名（87%）接受了IFN-α和/或聚乙二醇化IFN-α治疗。1年和5年生存率分别为96%和68%。多变量分析显示，中枢神经系统受累是死亡结果的唯一独立临床预测因素（HR=2.43；P=0.004）。生存曲线比较表明，接受IFN-α和/或聚乙二醇IFN-α治疗的患者的生存率显著高于未接受治疗的患者（P=0.009）。接受常规剂量与接受高剂量干扰素治疗的患者生存率相似（P=0.68）[12]。一项回顾性研究共纳入63名ECD成年患者。确诊中位年龄为54岁（18-80）。其中21名（33%）接受了克拉屈滨治疗，9名为一线治疗，12名为后线治疗。ORR为52%，1例CR，8例PR，7名SD，5例PD。在对克拉屈滨治疗有反应的患者中，临床反应的中位持续时间为9个月（6-129个月），2例患者持续反应。治疗相关不良反应包括2例感染并发症（肺炎和中心静脉导管感染，均需住院治疗）和2例血液学不良反应[13]。伊马替尼相比而言疗效似乎较差。一研究纳入6名PDGFR-β阳性、病情严重、影响多系统和/或对常规疗法无效的ECD患者，接受甲磺酸伊马替尼治疗。根据临床和放射学结果，2 例SD，4 例PD。根据受累部位的不同，反应率有所不同。CNS多表现为进展（75%），大多数病例（80%）的心血管受累情况保持稳定[14]。

而BRAF抑制剂的使用让ECD患者的治疗获益有了新突破。在HLX208（BRAF抑制剂）治疗BRAF V600E突变LCH/ECD的II期临床研究中，截至2023年1月15日，共22例LCH和/或ECD患者入组。中位年龄39岁（范围18–69）。12（54.5%）例为LCH，9（40.9%）例为ECD，1（4.5%）例为LCH合并ECD。6（27.3%）例患者为单系统多病灶病变，16（72.7%）例为多系统病变。在10例可评估疗效的患者中，ORR为90.0%（95%CI 55.5-99.7%，包括2例CR和7例PR），疾病控制率为100.0%（95%CI 69.2-100.0%）[15]。一名53岁的亚洲女性ECD患者，既往多线治疗后疾病进展，活检样本检出BRAF V600E突变，施用达拉非尼。14个月后再次出现进展，在上臂新发病变活检组织中检出了KRAS Q61H，但在该组织中未发现BRAF V600E突变。除达拉非尼外进一步添加MEK抑制剂曲美替扩大治疗范围，症状完全缓解，CRP水平降低。结果提示BRAF V600E突变ECD患者联用BRAF+MEK抑制剂或可避免继发耐药[16]。

而在ECD NCCN指南中，目前推荐治疗方式主要包括BRAF/MEK抑制剂、IFN-α/聚乙二醇IFN-α、阿那白滞素、西罗莫司 + 泼尼松、甲氨蝶呤以及一些针对特定变异的靶向治疗药物。此外，指南提出，即使是仅携带非BRAF V600E的MAP通路突变或者未检出/未检测突变的患者也可考虑考比替尼和曲美替尼治疗。

图5. ECD NCCN指南17

一研究共纳入10 名ECD患者接受雷帕霉素/西罗莫司 (SRL) +泼尼松 (PDN) 治疗。PDN 最初以每天 0.75 mg/kg 的剂量给药，到第 6 个月逐渐减少到每天 5-2.5 mg。SRL目标血液水平为8-12 ng/mL。对于病情稳定或改善的患者，治疗持续至少24个月。8名患者SD或PR，2 名患者PD，ORR为60%。中位随访时间为29个月，2例患者分别死于进行性中枢神经系统疾病和小细胞肺癌，治疗相关毒性较轻[18]。

一研究纳入13名（21%）患者接受甲氨蝶呤治疗。6名为一线治疗，7名为二线/后线治疗。治疗持续时间中位数为4个月（范围：1-163）。3名患者单药，6名患者与泼尼松联合使用，4名患者与其他生物制剂（依那西普或英夫利昔单抗）联合使用。临床ORR为23%（0/13 CR和 3/13 PR），1/13 SD，9/13 PD。3名PR患者中，反应持续时间分别为12、24和163个月。两人出现眼部ECD（结膜下和脉络膜）并在使用甲氨蝶呤后视力得到改善。在3 名仅接受甲氨蝶呤治疗的患者中，两名PD，一名在治疗163个月后持续PR。但整体人群中总放射学ORR为 0%[19]。

ECD和LCH混合型患者治疗预后如何呢？24年新发表的一项研究可以给到一些答案。研究共纳入69名ECD与LCH混合型患者，靶向治疗（BRAF和/或MEK抑制剂）相比传统疗法（IFNα、化疗）更能引起响应率，无论是一线（77 vs 29%，p<0.001）还是后线（75 vs 24%，p<0.001）。中位随访71个月，24 名患者（35%）死亡。单独ECD与混合ECD-LCH的生存概率相当（p=0.948）。多变量分析中，诊断年龄 (HR=1.052, 95%CI 1.008-1.096)、相关血液疾病 (HR=3.030, 95%CI 1.040-8.827) 和治疗失败 (HR=9.736, 95% CI 2.919-32.481) 与ECD与LCH混合型患者死亡风险增加相关，而溶骨性骨病变的死亡风险较低 (HR=0.116, 95% CI 0.031-0.432)[20]。

临床团队分析和方案选择（焦晓栋教授）：

在诊断上，一开始会只聚焦于ECD，后面才知道可能是ECD和LCH的混合型。在治疗上，基于之前的基因检测结果，比较纠结的点在于达拉非尼和曲美替尼怎么选择，上二还是上一。后面结合文献的数据，发现虽然双药有效率会更好，但是单药有效率也不错。另外考虑的一个重要因素是患者的治疗周期会比较长，这些靶向药物在罕见病中都没有医保覆盖，因此经济压力会比较大。综合抉择后选择了口服单药达拉非尼治疗，治疗后症状明显改善，尤其是视物模糊、重影这一症状，用药后复查的影像学显示两侧既往包围视神经一圈的高信号病变在用药后得到了明显的改善。用于穿刺检测的右侧髂骨病变也得到了明显改善，表明单药达拉非尼治疗后是达到了一个有效的状态。根据文献的报告我们可以得知BRAF抑制剂治疗的效果是很好的，因此对于长时间治疗后的效果以及治疗中可能出现的一些情况，将会在治疗过程中进行持续性的随访。此外这个患者也有在做血液中BRAF丰度变化的检测，那么我们后面也可以结合血液检测情况和影像学检测情况来进一步指导患者的后续治疗。

对于BRAF之后的一些治疗方案的选择，将会根据药物疗效和药物可及性作进一步的选择，此外，由于这样一种混合型疾病可能表现为骨硬化性病变和融骨性病变，像双膦酸盐等药物多应用于骨质疏松症以及LCH患者，那么在混合型ECD-LCH中能否有所应用也值得考量。

其他临床专家观点：

柳柯教授：由于患者是ECD-LCH混合型，它的骨病变可能也不止表现为骨硬化性病变，可能还混合融骨性病变，对于血管的影响也是累及大血管，形成一个心血管环形的包绕状态。因此利用PET-CT随访可能能更直观的反应药物有效性。此外需要考虑的问题是患者的随访是按照恶性随访还是良性随访，随访时间多长。

王湛教授：有研究提及ECD-LCH混合型患者可能会表现为特定的皮肤表现（ECD的黄瘤样病变与LCH的鳞屑性红斑）共存，但其实平常并不会怎么关注这些点，可能看到了也不认识。因此对于这个患者，我们可以在后面的随访中予以观察评估，作一些时间前后的变化观察。

臧教授总结：

既往很少接触到ECD，朗格汉斯细胞组织细胞增生在倒是有所接触。对于这个病例，影像学上判断可能是ECD，再通过病理得知属于ECD和LCH混合型，我们了解了混合型患者BRAF V600E突变频率很高，检测结果进一步明确这一观点。再结合疗效因素和经济因素等确定患者的单靶治疗方案，目前治疗效果良好。这样一套流程化的处理模式是可以应用于之后遇到的类似病例的。对于ECD和LCH混合型，BRAF V600E突变频率增加以及多系统累及是其相较于单独的ECD所展现出来的不同的表型特征。此外，临床上还会关注两者之间的治疗结局、预后结局是否有所不同、相同药物治疗（例如BRAF抑制剂）后是否会产生结局差异等，这些问题需要更多的临床证据加以佐证。

针对这个患者展现出的视物模糊的症状，是否能跟其他展现出类似现象的疾病加以联动，也是我们可以去考虑的方向。

总的来说，针对这种罕见疾病，诊断有什么困难，治疗有什么抉择，诊断和治疗能给患者带来怎样的预后以及后面再次遇到类似的病例能给我们再次诊断带来什么样的启示是临床所密切关注的，也是我们做疑难疾病MTB探讨的初衷。

参考文献：

1.  Blood. 2016 Jun 2;127(22):2672-81.
2. 淋巴造血肿瘤WHO分类第五版-组织细胞/树突细胞肿瘤
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10.  EClinicalMedicine. 2024 May 27;73:102658.
11. 《罕见病诊疗指南2019年版》
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17.  ECD NCCN指南2024. V2
18.  Blood. 2015 Sep 3;126(10):1163-71.
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20. EClinicalMedicine. 2024 May 27;73:102658.