2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝与内脏脂肪面积及甲状腺结节的相关性研究
全球范围内，2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）的患病率逐年增高，截至2018年我国糖尿病患者脂肪肝患病率为28%~70%，全球糖尿病患者中NAFLD患病率约为55.48%，存在地区间差异，东亚地区患病率约52.04%，肥胖人群中NAFLD的患病率为60%~90%［1］。肥胖人群更易罹患T2DM［2］，也有学者提出NAFLD其实是代谢综合征的肝脏表现［3-5］。NAFLD与代谢的相关研究已成为时下热门主题。有研究发现内脏脂肪（VF）含量也与肝脏脂肪变性、炎症反应及纤维化程度密切相关，VF含量增高会显著增加个体罹患NAFLD的风险［6］，VF与代谢相关疾病的研究也是近几年的热点，主要集中在糖尿病和心血管疾病方面，在NAFLD方面的研究较少［7］。T2DM患者的甲状腺疾病患病率更高，血糖控制不佳者尤甚［8］。糖尿病患者更易合并甲状腺结节，胰岛素抵抗（IR）可能与甲状腺结节的形成有关［9］。IR是以上疾病的关键病理生理机制，那么在T2DM患者中NAFLD与甲状腺结节的发生是否相关仍存在疑问，其与VF之间的关系如何尚未明确。有学者指出T2DM患者NAFLD与甲状腺结节的发生存在相关性，但仍待验证。目前在T2DM患者中探索NAFLD与VFA及甲状腺结节的相关性研究鲜有报道，故本研究旨在探索T2DM患者中其三者之间及与IR的相关性，为临床治疗及后期研究提供一定依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选取2018—2023年4月在广西医科大学第四附属医院（柳州市工人医院）内分泌科住院的T2DM患者中同时完善甲状腺及腹部彩超的患者为研究对象。T2DM的诊断标准符合《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》［10］诊断标准。排除标准：（1）甲状腺术后、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退需要或已进行药物治疗的患者；（2）合并急慢性心脑肾重大疾病、恶性肿瘤；（3）慢性病毒性肝炎、肝硬化及其他已知病因的慢性肝脏疾病，如病毒、药物、血色病以及怀疑酒精性肝病（饮酒量女性≥10 g/d，男性≥20 g/d）者；（4）1型糖尿病、其他特殊类型糖尿病及妊娠糖尿病者；（5）有精神疾患不能配合者；（6）曾做过腹部抽脂手术者。
1.2 方法
（1）收集患者身高、体质量、腰围、臀围和血压，计算BMI［BMI=体质量（kg）/身高2（m2）］；同时统计所有患者的住院天数，吸烟情况（包括正在吸烟或既往吸烟情况）。
（2）内脏脂肪面积（VFA）测定：采用欧姆龙HDS-2000 DUALSCAN（双重扫描）测定VFA和腹部皮下脂肪面积（SFA）。
（3）检查前一天晚上禁食至少8 h，次晨抽取空腹血样本；收集所有患者的空腹血糖（FPG）、高效液相色谱法测量的糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素（FINS）、空腹C肽（FPC）；使用改良版HOMA稳态模型公式计算T2DM患者胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）及胰岛素敏感指数（HOMA-β）：HOMA-IR（CP）=1.5+FPG（mmol/L）×FCP（pmol/L）/2 800；HOMA-β（CP）=0.27×FCP（pmol/L）/［FPG（mmol/L）-3.5］（%）［11］；同时收集所有患者的甲状腺功能五项结果［包括促甲状腺激素（TSH）、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、总甲状腺素（TT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）］及甲状腺球蛋白抗体、过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白；肾功能收集血肌酐（SCr）、血尿酸（SUA），血脂中的总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、同型半胱氨酸；炎症指标收集C反应蛋白（CRP），红细胞沉降率；肝功能收集谷丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）；血常规收集血白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、中性粒细胞百分比、血小板计数。
（4）彩色超声检查：由有经验的超声科医师操作，明确脂肪肝及甲状腺结节诊断及测量甲状腺最大结节的纵横径，计算最大结节面积。
（5）分组情况：依据腹部彩超结果将研究对象分为NAFLD组与非NAFLD组。再依据VFA分为内脏性肥胖组（VFA≥100 cm2）和非内脏性肥胖组（VFA<100 cm2）。
1.3 统计学分析
采用SPSS 23.0软件对数据进行统计分析，符合正态分布的计量资料采用（x±s）表示，不符合正态分布则采用M（P25，P75）表示，正态分布数据组间比较采用独立样本t检验，非正态分布数据采用Mann-Whitney U检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。使用Spearman秩相关分析探讨T2DM患者发生NAFLD，T2DM患者发生内脏性肥胖及甲状腺最大结节面积的相关因素；采用二元Logistic回归分析明确NAFLD及甲状腺结节发生的危险因素。采用受试者工作特征（ROC）曲线评估VFA、HOMA-IR及相关肥胖指标对T2DM发生NAFLD的预测价值及截断值。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料比较
共纳入T2DM患者578例，平均年龄（58.11±12.27）岁；女331例，平均年龄（59.9±11.9）岁；男247例，平均年龄（55.7±12.3）岁。
腹部彩超提示NAFLD 293例（50.69%）［女168例（57.34%）、男125例（42.66%），平均年龄（57.0±12.8）岁］，无NAFLD 285例（49.31%）［女163例、男122例，平均年龄（59.3±11.6）岁］。
甲状腺彩超提示甲状腺结节359例（62.11%）［女236例（65.74%）、男123例（34.26%），平均年龄（60.5±11.7）岁］，无甲状腺结节者219例（37.89%）［男124例、女95例，平均年龄（54.2±12.3）岁］。
2.2 NAFLD组与非NAFLD组临床检查指标比较
依据腹部彩超结果分为NAFLD组（293例）和非NAFLD组（285例）。与非NAFLD组相比，NAFLD组患者的年龄相对年轻，其体质量、BMI、腰围、臀围、VFA、SFA、HbA1c、FINS、FCP、HOMA-IR、HOMA-β、FT3、SUA、TC、TG、CRP均高于非NAFLD组，SCr水平低于非NAFLD组，差异有统计学意义（P<0.05），两组间其他临床指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.3 内脏性肥胖组与非内脏性肥胖组年龄、性别、患甲状腺结节及NAFLD患病率比较
依据VFA将研究对象分为内脏性肥胖组（n=251）和非内脏性肥胖组（n=327）。两组性别、年龄及NAFLD发生率比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组甲状腺结节发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.4 相关性分析
2.4.1 Spearman秩相关分析显示，T2DM患者发生NAFLD与体质量、BMI、腰围、臀围、腰臀比、VFA、SFA、HbA1c、FINS、FCP、HOMA-IR、HOMA-β、TT3、FT3、CRP呈正相关（P<0.05），与年龄呈负相关（P<0.05），与性别、甲状腺结节、最大结节面积、TSH、TT4、FT4无相关性（P>0.05），见表3。
2.4.2 Spearman秩相关分析显示，T2DM患者VFA与性别、年龄、身高、体质量、BMI、腰围、臀围、腰臀比、SFA、舒张压、FINS、FCP、HOMA-IR、HOMA-β、TT3、FT3、CRP、NAFLD相关（P<0.05）；与吸烟、TSH、TT4、FT4、甲状腺最大结节面积、红细胞沉降率无相关性（P>0.05），见表4。
甲状腺结节面积大小相关分析显示：甲状腺结节面积大小与身高、腰臀比、TSH呈负相关（P<0.05），与性别、年龄、TT3、TT4、甲状腺球蛋白呈正相关（P<0.05），见表5。
2.5 Logistic回归分析
以T2DM患者是否发生NAFLD为因变量（赋值：未发生=0，发生=1），以上述分析有统计学意义的指标为自变量（赋值：实测值）纳入单因素非条件Logistic回归分析，结果显示，年龄、体质量、BMI、腰围、臀围、VFA、SFA、HbA1c、FCP、HOMA-IR、FT3、Cr、UA、TC、TG是T2DM患者发生NAFLD的影响因素（P<0.05），见表6。
以单因素非条件Logistic回归分析中有意义的自变量纳入二元Logistics回归分析，结果显示体质量、VFA、SFA、FT3、HOMA-IR是T2DM患者发生NAFLD的影响因素（P<0.05），见表7。
2.6 甲状腺结节危险因素分析
二元Logistic回归分析结果显示，年龄、性别、FT4是T2DM患者发生甲状腺结节的影响因素（P<0.05），见表8。
2.7 ROC曲线分析
相关指标对T2DM患者发生NAFLD的预测价值：BMI、腰围、臀围、腰臀比、VFA、HOMA-IR均对T2DM患者发生NAFLD有预测价值，VFA预测T2DM患者发生NAFLD的ROC曲线下面（AUC）最大，为0.757（95%CI=0.718~0.797，P<0.001），其最佳截断值为88.40 cm2（灵敏度78.9%，特异度35.3%），女性最佳截断值为88.40 cm2，男性为99.45 cm2，见图1、2及表9~11。
3 讨论
目前全球T2DM患者NAFLD的患病率为55.5%，欧洲研究报告的患病率最高，为68.0%［1］，本研究显示患病率为50.69%，本研究结果与陆佳萍等［12］报道的患病率基本一致。地域分布和中位年龄与NAFLD流行相关［1］，本研究NAFLD组患者的年龄相对非NAFLD组年轻，说明NAFLD的发病趋于年轻化。有研究指出年龄增加与NAFLD患病率增加有关，随着年龄的增长，NAFLD患病率逐渐增加［12-13］，但也有学者得出NAFLD患者无论是否合并T2DM，其发病年龄均较无NAFLD患者年轻［14-15］，另一项研究结果也提出年轻的肥胖男性及年龄大的肥胖女性更易罹患NAFLD［16］，郑海兰等［17］在对住院的T2DM患者的研究中得出NAFLD发病率为45.9%，男性多于女性。但本研究NAFLD组患者在性别上与非NAFLD组患者间不存在差异，可能与本研究入组的病例中女性患者较多且年龄为中老年人有关。
T2DM和NAFLD是相互的危险因素，同时发生时，糖尿病变得更难控制，NAFLD更有可能进展［18］。NAFLD及其进行性亚表型非酒精性脂肪性肝炎（NASH）经常与T2DM共存，NAFLD患者患T2DM的风险较非NAFLD者增加2~3倍，同时这也与肝病的严重程度平行，NAFLD和T2DM协同作用增加了T2DM不良临床结果的风险［19］，T2DM是NAFLD进展为NASH或纤维化和肝硬化的有力预测因子［19-20］。而肝纤维化严重的患者发生代谢性疾病的风险更高，如T2DM（HR=2.95），高血压（HR=2.39），其发生代谢性疾病的发病率是轻度肝纤维化患者的4倍［21］；遗传因素、热量摄入增加、脂肪组织功能失调、IR、游离脂肪酸、促炎细胞因子、脂肪毒性和葡萄糖毒性在NAFLD和T2DM的发展中起着关键作用［19］。更有研究指出NAFLD先于T2DM、代谢综合征这两种疾病的发生，NAFLD是代谢综合征发展的重要决定因素［22］。NAFLD与年轻人未来发生代谢综合征相关［23］。改善NAFLD已被证明可以降低患T2DM的风险［24］。本研究结果表明NAFLD组患者体质量、BMI、腰围、臀围、VFA、SFA、HbA1c、FINS、FCP、HOMA-IR、HOMA-β、FT3、AUA、TC、TG、CRP高于非NAFLD组，NAFLD也与上述指标呈正相关，说明NAFLD的存在加重了T2DM患者的肥胖，尤其是内脏型肥胖，加重IR及导致T2DM的血糖更难以控制、代谢及炎症指标更高，同时影响着其胰岛β细胞的功能，故及早在T2DM患者中筛查及治疗NAFLD可能改善其代谢情况。
HOMA-IR是T2DM合并NAFLD的危险因素，与部分研究结果一致［5，22，25］。有研究指出无论是否合并T2DM，HOMA-IR均是晚期肝纤维化的独立预测因子，NAFLD患者HOMA-IR水平高于非NAFLD患者［26］。NASH患者的HOMA-IR高于健康对照组，但却低于T2DM患者，NASH合并代谢综合征者的HOMA-IR水平更高于无代谢综合征者，同时NASH患者HOMA-IR水平的升高与代谢综合征呈正相关，高水平的HOMA-IR是NASH的独立危险因素［4］；NAFLD的严重程度与HOMA-IR呈线性相关关系［27］，NASH、NAFLD患者有更高的HOMA-IR［21，28］。更有学者认为HOMA-IR是NAFLD最强的预测因子，其次是CRP［29］。HOMA-IR≥2.90是非糖尿病NAFLD患者晚期纤维化的独立预测因子［30］。又有学者指出在T2DM患者中，HOMA-IR=4.21被认为是区分NAFLD与非NAFLD病例的最佳截断值［25］。本研究结果显示HOMA-IR预测NAFLD的最佳截断值为3.08，女性为3.13。HOMA-IR预测NAFLD的最佳截断值仍存在争议，本研究结果显示HOMA-IR预测T2DM患者发生NAFLD的灵敏度、特异度及AUC 均不高，且在男性T2DM患者中HOMA-IR无法用于对NAFLD的预测，可能是由于存在其他因素影响及HOMA-IR由HOMA公式计算所导致，与真实HOMA-IR存在一定误差。故认为HOMA-IR是NAFLD发生的影响因素之一，但不是T2DM患者发生NAFLD的最佳预测因子。
流行病学证据表明肥胖与患糖尿病的风险之间存在密切联系，肥胖可导致T2DM发病率升高［2］ ，同时内脏肥胖使非肥胖受试者更容易患NAFLD［6］。非酒精性脂肪性肝病（包括NAFLD、NASH）、T2DM和肥胖症在流行病学上相互关联，T2DM、肥胖和中心性肥胖会增加NAFLD的风险［31］；肥胖被认为是未来肝纤维化进展的危险因素［20］。肥胖严重程度与T2DM患NAFLD的风险相关［32］。同时腹部肥胖是瘦型NAFLD中T2DM的最强危险因素［33］。评估肥胖情况，VFA优于BMI，在重度肥胖患者中，VF组织是NAFLD高患病率的原因［3］。VFA的增加较腰围、体脂率、BMI是IR和NAFLD更重要的危险因子，VFA、VF/腹部皮下脂肪比值（VAT/SCAT）与肝脏脂肪变性分级呈正相关，说明VFA的增加可以导致肝脏脂肪变性［34］。有研究发现与非T2DM个体相比，T2DM患者的VFA更大，VFA是决定T2DM患者肝脏脂肪变性和肝脏硬度严重程度的主要因素［35］，即使不存在T2DM，VFA也与肝损伤之间存在相关性［36］。VFA是T2DM患者肝纤维化的最佳预测指标［37］。肥胖和非肥胖受试者的脂肪肝严重程度与VF积累和HOMA-IR呈正相关，提示NAFLD的肝脏脂肪浸润可能受到VF积累的影响，而与BMI无关［38］，本研究也提示VFA、SFA与HOMA-IR是T2DM患NAFLD的影响因素，而BMI不是；年轻患者更易存在VF的堆积，尤其是男性。T2DM患者中内脏性肥胖组患者NAFLD发生率高于非内脏性肥胖组；T2DM患者VFA与身高、体质量、BMI、腰围、臀围、腰臀比、SFA、舒张压、FINS、FCP、HOMA-IR、HOMA-β、TT3、FT3、CRP、NAFLD呈正相关，VFA可以真实的反映患者的肥胖情况；无论男性、女性，VFA均是NAFLD的独立影响因素，且在T2DM患者中预测NAFLD的价值最高。这可能是因为VF组织中过量的游离脂肪酸和慢性低度炎症导致NAFLD肝损伤进展的两个最重要因素，来自VF组织中的脂肪因子的分泌以及肝脏中脂质的积聚进一步通过核因子κB信号传导途径促进了炎症，核因子κB信号传导途径也被游离脂肪酸激活，促进IR的增加，导致NAFLD的发生［3］。本研究也证实T2DM患者中NAFLD、VFA均与CRP相关，证明炎症反应在其中确实起着不可忽视的作用。减少内脏脂肪的蓄积可以减少NAFLD的患病率，同时改善患者IR，减少动脉粥样硬化的风险［35］；说明改善VFA可能可减少NAFLD的发生及逆转NAFLD，甚至改善IR及胰岛β细胞功能，减轻T2DM患者的炎症反应及改善内分泌代谢情况。
同时有学者指出肥胖也与甲状腺结节相关，在评估中国人的甲状腺结节风险时，VFA优于BMI［39］。内脏肥胖是甲状腺结节的危险因素，甲状腺结节的患病率与内脏脂肪指数（VAI）呈正相关［40］。NAFLAD、年龄、FPG是甲状腺腺瘤的独立影响因素［41］。NAFLD患者HOMA-IR程度与甲状腺结节的发生呈正相关，当HOMA-IR>１时，甲状腺结节发生风险显著升高［42］。有研究表明甲状腺结节者其代谢综合征、肥胖、中心性肥胖、高脂血症、糖尿病、高血压和NAFLD的患病率更高，尤其是女性，同时他们还指出代谢综合征、肥胖、中心性肥胖、高脂血症均是两性甲状腺结节患病率增加的独立危险因素，代谢紊乱的状态可能与两性甲状腺结节的高风险相关，在女性中，肥胖、中心性肥胖、NAFLD可能有助于形成更宽更高的结节［43-44］。肥胖、中心性肥胖和NAFLD的女性患结节的风险分别增加了1.91、2.09、1.75 倍［44］。说明内脏型肥胖和NAFLD不仅导致甲状腺结节发生率的增加，还可能增加其恶变率，尤其是女性。
肥胖与甲状腺结节之间的关系可能与脂肪组织分泌的瘦素有关［45］，肥胖人群血清瘦素浓度的升高可促进FSH水平的升高，从而导致甲状腺结节的发生、发展［46］。有研究指出正常范围的TSH水平与VFA、SFA呈正相关，VF组织的增加是肥胖患者TSH的最佳预测指标［47］。同时正常范围内高水平甲状腺激素又与T2DM患者NAFLD相关［48］。FT3/FT4与NAFLD呈正相关，FT4与NAFLD呈负相关，FT4、TT3和TT4水平与进行性肝纤维化的危险性呈负相关［49］。另一项研究也证实即使是正常范围内的甲状腺指标，TSH水平的升高可能通过影响肝脏的纤维化进展，而成为NAFLD的独立危险因素［50］；多项研究均表明TSH与NAFLD患病相关，TSH水平增加可能导致NAFLD患病率的增加［13，17，51］，但也有不一致的看法［52-53］。本研究相关性分析显示T2DM患者患NAFLD与TT3、FT3呈正相关，T2DM患者内脏性肥胖也与TT3、FT3呈正相关，而甲状腺结节面积大小与TSH呈负相关，与TT3、TT4、甲状腺球蛋白呈正相关，FT3是NAFLD的独立影响因素、FT4是甲状腺结节的独立影响因素，故NAFLD及VFA对甲状腺激素的影响，可能也是导致T2DM内脏性肥胖的NAFLD患者甲状腺结节高发的可能原因，T2DM患者中NAFLD可能通过VFA及炎症反应、IR、甲状腺激素等一系列的影响，导致甲状腺体积的增大，进而导致甲状腺结节的发生。同时脂肪细胞数量的增加除了导致瘦素水平的增加，还有慢性炎症、细胞因子、白介素6和肿瘤坏死因子的分泌增加，可能也促进了甲状腺结节的发生［54］。
本研究内脏性肥胖患者甲状腺结节患病率（64.94%）高于非内脏性肥胖患者（59.63%），但差异无统计学意义，VFA与甲状腺结节无明显相关性，NAFLD与甲状腺结节也无明显相关性，回归分析也不支持VFA、NAFLD及HOMA-IR是结节形成的影响因素，仅显示年龄、性别、FT4是甲状腺结节的独立影响因素，T2DM患者中甲状腺结节者年龄明显大于无甲状腺结节者，且T2DM患者中年龄大的女性更易患甲状腺结节，与CAO等［55］的研究结果一致。故笔者提出了一个大胆的假设，或许是IR和NAFLD或者肝脏脂肪变性等双重因素甚至肥胖等多种因素主导着T2DM患者甲状腺结节的发生，后期将结合这一方向行进一步前瞻性研究进行明确。而且本文NAFLD诊断均依靠超声检查，缺乏肝脏活检病理金标准的诊断，对于NAFLD前期患者或者轻微脂肪变性患者无法识别，可能也是导致结果差异的一个原因；本研究没有评估碘摄入的影响，同时也没有排除T2DM病程对疾病的影响，故无法得出三者之间的因果关系及相关性，后期的前瞻性研究可能揭晓答案。
最后，关于VFA对NAFLD的预测价值及最佳截断值的文献仍非常少见，有研究得出VFA是代谢相关性脂肪肝的独立预测因素，VFA预测NAFLD的最佳截断值女性为115.55 cm2，男性为178.35 cm2［56］；另有研究显示，在瘦型NAFLD的患者中，VFA截断值在男性中为50.2 cm2，在女性中为40.5 cm2，与超重/肥胖NAFLD相关的VFA的最佳截断值在男性中为100.6 cm2，在女性中为68.0 cm2［57］。本研究在T2DM患者中VFA对NAFLD预测的最佳截断值为88.4 cm2，女性预测值与整体预测值一致，男性为99.45 cm2，故目前关于VFA对NAFLD预测的最佳截断值仍有争议，后期还可加大这方面的研究，强调T2DM中应重视更低的VFA对NAFLD的影响，及早干预。
4 结论
（1）T2DM患者罹患NAFLD与罹患甲状腺结节患病率明显升高，但两者之间无明显相关性。（2）肥胖的T2DM患者，尤其内脏性肥胖患者更易罹患NAFLD、甲状腺结节及高脂血症、高尿酸血症等代谢性疾病。（3）HOMA-IR是T2DM罹患NAFLD的影响因素之一，但不是T2DM患甲状腺结节的影响因素。（4）BMI、腰围、臀围、VFA均可用于预测T2DM发生NAFLD，但VFA的预测价值最高，HOMA-IR的价值最低；VFA预测T2DM患者NAFLD的最佳截断值为88.40 cm2，女性与总体一致，男性为99.45 cm2。
本文研究价值：关于T2DM患者NAFLD与VFA及甲状腺结节三者的相关性研究报道罕见，本文基于回顾性分析显示VFA是NAFLD的最强预测指标，内脏性肥胖可能导致T2DM甲状腺结节的患病率增高，在T2DM患者中NAFLD和HOMA-IR与甲状腺结节患病无相关性，研究具有一定创新性和临床参考价值，可以为后期相关研究提供佐证。本文局限性：本研究为病例对照研究，所选病例为同时完善甲状腺及腹部肝胆彩超的T2DM患者，故病例入组存在一定的偏倚，且NAFLD诊断仅依靠超声检查，可能存在漏诊；同时HOMA-IR为通过HOMA公式计数，目前多数文献计算HOMA-IR的公式不统一，也可能导致结果偏差。希望能进一步扩大样本量进行前瞻性研究及肝脏活检、葡萄糖钳夹试验等金标准诊断手段进一步了解三者之间的关系。
参考文献略
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