经典病例（六十四）患者为中年女性，急性起病；有典型的低血糖，Whipple三联征表现
一、病例梳理
1、患者病史
l 患者基本信息：45岁女性，2024.6.30入院
l 主诉：行为异常3天，再发半天
l 现病史：患者3天前因“发热、腹痛”在外院予“克林霉素、抗病毒口服液”治疗后被家属发现行为异常，表现为双眼凝视，烦躁不安，遂到于吴川市人民医院就诊，予对症治疗后症状有改善（具体诊治不行）。半天前患者再发行为异常，表现为一侧肢体环形运动或拍打床板，经当地卫生院治疗后，症状无明显改善，随后出现意识不清，呼之不应，伴有口吐白沫、小便失禁，无牙关紧闭，无发热等不适，遂呼叫120送至我院急诊，测指尖血糖0.8mmol/L，予高糖对症处理后神志较前改善，拟“低血糖性昏迷”收治我科。
l 既往史；1年余前在外院诊断“甲状腺功能亢进症”，服用“甲巯咪唑片”1周后出现皮肤皮疹，自行停药后未规范复查诊疗，近期短期服用甲巯咪唑片10天（6月12日至6月21日）；
l 2年前因车祸致“闭合性颅脑损伤轻型、右侧第9前肋骨折、肺挫伤、全身多处软组织挫伤”病史。
l 否认糖尿病病史；
l 其他
2、检查结果
l 体格检查：T 36.6℃ P 87次/分 R 20次/分 BP 118/69mmHg ,
l 神志嗜睡，精神萎靡，无黑棘皮征
l 甲状腺Ⅱ度肿大，质软，无压痛，未扪及结节
实验室检查：
6月11日甲功三项：T3：3.79ng/ml，T4：22.10μg/dl，TSH：0.00μIU/ml。
指尖血糖0.8mmol/L
血清高敏肌钙蛋白I测定:29.88(↑)pg/ml；
血常规:白细胞(WBC)：10.6(↑)x109/L，中性粒细胞百分数(NE%)：88.6(↑)%，血红蛋白浓度(HGB)：109(↓)g/L。
7月1日血糖1.6mmol/L, 胰岛素17990.80pmol/L, C肽94.8ng/ml, IAACOI 282.60;
7月9日血糖7.74mmol/L, 胰岛素2099.55pmol/L, C肽>40.0ng/ml, IAACOI 217.92
三碘甲状腺原氨酸(T3) 4.51
总甲状腺素(TotT4) 187.00
游离T3(FT3)15.60
游离T4(FT4) 44.70
超敏促甲状腺素(TSH3UL) <0.00500
抗甲状腺过氧化物酶抗体(aTPO) 128.00
促甲状腺素受体抗体(ATSHR) 4.89
抗甲状腺球蛋白抗体(ATG) 953.00
影像学检查：
l 甲状腺彩超：甲状腺弥漫性肿大，回声不均，血流增多，建议结合临床；双侧颈部低回声团，考虑淋巴结肿大。
l 上下腹部CT提示：右肾斑点结石；膀胱壁增厚：拟炎性，请结合病史；必要时完善内镜检查除外其他。子宫双侧附件区囊性灶并左侧斑点钙化；建议B超或MR增强进一步评估。余腹部CT平扫未见异常。
l 头颅CT平扫未见异常。双侧板障型乳突。
其他检查：
l 炎症两项、超敏C反应蛋白测定肝肾功能、抗核抗体二项、胰岛素样生长因子-1、血清生长激素测定、性激素检测、凝血功能、皮质醇节律、质谱-儿茶酚胺、糖化血红蛋白检查未见异常
l 心电图：1、窦性心律2、左心室高电压。
l 胸腹部CT检查：右肺下叶实性结节影，必要时建议CT增强检查。右肺上叶前段少许纤维灶。 右肺中叶磨玻璃小结节，建议随诊复查。气管憩室。右肾小结石。双侧附件区囊性灶，考虑卵泡或生理性囊肿，建议随诊复查。慢性膀胱炎
3、诊断
主要诊断及诊断依据：
低血糖症
低血糖诊断思路如下图：
二、治疗与随访
1、治疗方案
l 本次治疗方案：
一般治疗：营养改善、生活方式
药物治疗：无
三、总结与思考
1、病例小结
中年女性，急性起病；
有典型的低血糖，Whipple三联征表现
血浆胰岛素和C肽水平明显升高；
患者有甲亢病史，有使用含巯基类药物（甲巯咪唑）病史；
无家族性糖尿病和低血糖病史；
无糖尿病史和使用胰岛素等降糖药物病史，血中存在高滴度胰岛素自身抗体（IAA）；
胰岛素自身免疫综合征（IAS）
有典型的低血糖，Whipple三联征表现; 血浆胰岛素和C肽水平明显升高; 使用含巯基类药物（甲巯咪唑）病史; 从未使用外源胰岛素，但血液中存在高滴度IAA
2、诊疗思考
鉴别诊断：
1.胰岛素瘤
IAS的胰岛素水平多> 1000 mU/ L，而胰岛素瘤胰岛素水平多<1000 mU/ L ，
IAA检测是鉴别的关键，IAS患者应为阳性
2.B型胰岛素抵抗综合征
• 顽固性低血糖发作并伴自身免疫性疾病，
• 常同时伴有难以控制的高血糖、严重胰岛素抵抗、黑棘皮病和雄性化表现
• 胰岛素升高幅度小于IAS，IAA呈阴性，而检测胰岛素受体抗体呈阳性可以确诊，
• 治疗常须应用大剂量糖皮质激素治疗低血糖、大剂量胰岛素控制高血糖。
我们回顾下知识点：胰岛素自身免疫综合征(insulin autoimmune syndrome ，IAS)，又称自身免疫性低血糖（autoimmune hypoglycemia，AIH），是引起低血糖的重要原因之一，于1970年由日本Hirata首次报道，故又称Hirata病。是指从未使用过胰岛素的患者发生严重的自发性低血糖症，血浆抗胰岛素抗体活性和免疫反应性胰岛素水平均明显升高，血中的胰岛素-胰岛素抗体复合物有时突然解离，产生过多的游离胰岛素引起严重的低血糖症。
那IAS的发病机制有哪些？
1.IAS常继发于自身免疫性疾病，
以Graves病史最常见，多数IAS服用巯基类药物
2.是在遗传免疫易感基因即人白细胞抗原
HLA-DRB1 * 04 的基础上由于某种诱因而起病
3.巯基药物中的巯基与胰岛素的双硫键发生作用，使得
内源性胰岛素结构改变，从而导致自身免疫的暴漏，
被特异性的主要组织相容性复合物（MHC）
识别并触发免疫反应，诱发IAA的产生.
分析IAS患者低血糖的原因？
胰岛素变构体与IAA的结合是可逆的，即胰岛素的“储存池”（顾岛素总量）增多，但游离映岛素依然正常。当眱岛素与抗体在受到各种外源性因素刺激突然解离时，即可出现低血糖症状。
分析IAS临床特点：
1.严重的反复自发性低血糖发作；Whipple三联征表现
血浆胰岛素和C肽水平明显升高；从未使用胰岛素，但血中存在高滴度胰岛素自身抗体（IAA）；
2.发病常伴发自身免疫性疾病（Graves病、SLE等），与应用诱发药物特别是含巯基类药物有关（例如：甲巯咪唑、a-硫辛酸、亚胺培南、青霉素G等）；
3.排除胰岛素瘤及其他原因低血糖。
诊断IAS的条件？
查阅相关资料：
2007年8月-2017年8月，在北京协和医院确诊为IAS的16例住院患者，其中3例在停用含巯基药物后表现出自限性病程。大部分患者低血糖症状分别在分次加餐或服用阿卡波糖后缓解，只有3例患者接受了糖皮质激素治疗。
参考文献：
1.胰岛素自身免疫综合征临床决策
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