影像学及人工智能在慢性阻塞性肺疾病诊疗管理中的研究进展

摘要  

 近年，影像学在慢性阻塞性肺疾病（COPD）的诊断、分级、表型分类、早期预测、动态变化监测、生存分析及合并症评估中取得了显著进展。定性成像提供直观结构信息，而定量分析则通过精确测量肺组织参数，深化了对COPD病理生理学的理解。功能成像技术进一步揭示了肺部通气与灌注功能的变化，为病情评估提供了新视角。此外，人工智能的引入显著提升了影像处理与分析的效率与准确度，为COPD的个性化诊疗提供了有力支持。这些技术共同推动了COPD综合管理的优化与发展。该文旨在综述这些进展，探讨其在COPD个性化诊疗中的潜在应用与未来发展方向。

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种异质性肺部疾病，由气道异常和/或肺泡异常所导致的持续性气流阻塞 ^［ 1 ］ 。COPD主要由吸入颗粒物如香烟烟雾和空气污染物引起，这些因素与个体的遗传倾向、生长发育背景以及社会环境因素交织，共同作用于疾病的自然进程 ^［ 2 ］ 。COPD的病理表现呈多样化特点，包括小气道重塑、肺气肿及肺小血管重塑 ^［ 2 ］ 。COPD具有患病率高、死亡率高、经济负担高的特点。2021年全球死于COPD的患者达323万 ^［ 3 ］ ，已成为第三大死因；我国COPD形势同样不容乐观，2019年我国COPD患病人数为1.1亿，而我国同期肺癌患病人数仅为113万 ^{［ 4 , 5 ］} 。2023年王辰院士及其团队在 Lancet Global Health发表的文章指出，如果维持现状，预计2020至2050年间我国将面临着世界上最大的经济损失（1.4万亿美元），占全球COPD总经济负担的32% ^［ 6 ］ 。本文归纳国内外肺部定性、定量、功能成像和人工智能在COPD临床诊疗核心路径中的价值，旨在推动实现COPD患者的个体化精准早期诊断和治疗。

《中华放射学杂志》在COPD影像学领域发表了一系列重要研究，涵盖COPD的影像表现、分型、定量分析及早期诊断等方面。利用胸部CT、MRI等影像技术揭示了COPD的肺气肿、气道、血管定量特征，为COPD的诊断及其严重程度评估提供了丰富的定量参数 ^{［ 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 ］} ；探讨了定量CT在COPD肺功能评估中的应用 ^{［ 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 ］} 。近年来关于COPD的研究转向COPD诊断关口前移方面，旨在鉴别可能发展为COPD的高危人群，并评估其肺小气道、肺小血管、肺气肿的变化，以期实现疾病的早期干预 ^{［ 19 , 20 , 21 ］} 。有研究报道了COPD的合并症包括骨质疏松、肌肉萎缩、肺癌等，提出了基于影像学的COPD共病评估新方法。此外，影像组学和人工智能的发展也展示了其在COPD精准诊断方面的巨大潜力 ^{［ 18 ， 22 ］} 。2023年心胸学组专家就如何规范化推进COPD的临床诊断价值研究、科学构建多中心影像数据库等重要议题达成共识，为未来的COPD研究和临床实践奠定了坚实的基础 ^{［ 23 , 24 , 25 ］} 。

一、目前COPD常用影像学评估方法 

CT在肺部结构成像中优势明显，可以提供有关肺气肿、气道、血管异常以及其他结构性变化的信息。COPD的胸部CT图像定性评价主要包括有无肺气肿、肺气肿类型及分布、气道和肺血管形态改变 ^{［ 26 , 27 ］} 。定量评价通常是气道的量化、血管的大小、壁薄厚，肺气肿的范围和程度等，包括多维度的评价参数 ^{［ 19 ， 28 , 29 , 30 ］} 。由中华医学会放射学分会心胸学组制订的《慢性阻塞性肺疾病胸部CT检查及评价中国专家共识》已经发表在中华放射学杂志2023年第6期 ^［ 24 ］ 。

功能成像在COPD中的应用主要体现在对肺通气和灌注功能的评估上，这对于了解病情、制订治疗方案以及评估疗效具有重要意义。动态CT技术，如四维CT或呼气末期容积CT扫描可用于研究肺部的运动和肺通气功能。通过分析气流的动态变化提供COPD患者肺功能改变的实时视图。SPECT或双能增强CT是评估肺血流灌注的常用方法 ^［ 31 ］ ，能提供整个肺血液的分布信息，评估肺小血管与灌注显像之间的关系 ^{［ 32 , 33 , 34 ］} 。超极化 ¹²⁹Xe MRI技术的出现为肺部成像提供了新机遇，不仅能够提供肺部微细结构的评估，而且具备肺部通气和气血交换的功能评估 ^［ 35 ］ 。

近年来，胸部CT联合人工智能技术在COPD的早期诊断、严重程度分类、风险预警等方面发挥着重要作用。基于影像组学的研究提高了COPD筛查的检出率，能有效应用于COPD的早期发现 ^［ 36 ］ 。在COPD的评估中，常需要将CT定量参数与肺气肿、气道、血管等参数结合，以全面反映COPD患者病变情况，为疾病的严重程度评估、病情监测以及治疗方案的选择提供更为翔实的信息。

二、COPD临床诊疗核心路径影像学的研究

1. 高危COPD人群的定义：高危COPD的定义目前尚存在争议。有学者将高危COPD定义为有临床呼吸道症状且第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in 1 second，FEV ₁）<95%、FEV ₁/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）>70% ^［ 37 ］ 。COPDGene在慢性阻塞性肺疾病全球倡议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）中对GOLD 0级的定义为吸烟超过10包年且FEV ₁/FVC>0.70、FEV ₁≥80% ^［ 38 ］ 。也有学者将COPD 0级定义为慢性咳嗽、咳痰，COPD评估测试评分>10分，而肺功能检测正常 ^［ 39 ］ 。《慢性阻塞性肺疾病全球创议（2024版）》强调了FEV ₁正常的肺功能受损（preserved ratio impaired spirometry，PRISm）（FEV ₁/FVC≥0.70且FEV ₁<80%预计值）可能处于COPD前期阶段，是早期COPD防治的一个有价值的干预目标 ^［ 40 ］ 。Keener ^［ 41 ］ 在 Nature发表文章，建议重新定义COPD并制订新的诊断标准，其开展的COPDgene队列研究显示部分有慢性气道症状且胸部CT显示已有明显的气道炎症（气道壁增厚）和/或肺实质破坏（肺气肿）的患者，其肺功能检查未达到现行COPD诊断标准，但是约40%在5年后进展为COPD。国外一项关于肺功能的动态演变的研究发现基线FEV ₁/FVC≥0.70、年龄<50岁的5 497人中，10%在10年后发展为临床COPD ^［ 42 ］ 。笔者团队前期进行了双气相参数反应图（parameter response mapping，PRM）对高危COPD再定义的研究，发现FEV ₁%的阈值取72%时，肺功能参数与CT定量参数之间的相关性最好 ^［ 43 ］ 。

2. COPD诊断：早期准确诊断是COPD诊疗的基础，尽管PFT依旧是诊断COPD的金标准，但PFT仅反映气体容积的变化，且仅能对肺功能损伤程度进行评估，无法清晰显示肺部病变的分布与范围。而影像学检查（包括X线、CT及MRI）可提供清晰的解剖结构和/或功能影像。X线胸片能够显示肺部透亮度增加、肺纹理稀疏等典型COPD表现，但这些征象通常在疾病晚期才明显。与之相比，CT尤其是高分辨率CT能更加清晰地显示肺部结构，有助于早期发现COPD并进行准确诊断。Weikert等 ^［ 44 ］ 研究证实，全自动评估支气管壁厚度能够精确监测疾病进展和诊断疾病早期阶段。Amudala Puchakayala等 ^［ 45 ］ 利用吸气相CT图像检测COPD，证明低剂量CT有望成为新方法。Zhu等 ^［ 46 ］ 结合深度学习特征、影像组学特征以及临床变量构建一个COPD早期诊断模型，诊断效能较好［曲线下面积（area under the curve，AUC）=0.971］。Zhou等 ^［ 36 ］ 通过多中心研究证明了全肺影像组学能够精确识别COPD患者，提供了一种胸部CT检测COPD的有效补充方法。另外，MRI适用于肺功能成像研究，进行气血交换的评价。Guan等 ^［ 47 ］ 研究表明超极化氙-129气体（Xe-129）配合三维单次呼吸化学位移成像对肺部疾病的生理学变化敏感，可用于帮助区分健康、特发性肺纤维化、肺囊性纤维化和COPD肺部疾病类型。Doganay等 ^［ 48 ］ 研究显示 ¹²⁹Xe-MRI的通气和气体交换成像能够识别COPD和健康组之间的气体交换变化。

3. COPD严重程度评价：临床上最常用的COPD严重度分级是GOLD指南，分为GOLD Ⅰ~Ⅳ级。众多研究发现随着COPD的严重程度增加，预后通常会变得更差。这是因为更严重的COPD会导致更多的并发症，如心脏疾病、肺部感染、肺癌等；更严重的COPD也会导致生活质量下降，增加死亡风险 ^［ 48 ］ 。因此，COPD患者的风险分层对于管理决策和预测预后至关重要。Ebrahimian等 ^［ 49 ］ 比较人工智能的模型和主观分级预测肺气肿患者疾病严重程度，发现人工智能模型几乎与放射科医师的表现相当。Gülbay等 ^［ 50 ］ 研究证实基于胸部CT图像影像组学特征构建的逻辑回归模型能够有效区分COPD的严重度（AUC=0.907）。Sun等 ^［ 51 ］ 开发并验证了一种基于中国人群的MIL（multi-instance learning）模型用于对COPD患者的检测和分期，为临床患者的管理和治疗提供了有价值的指导。另一项研究发现，由广义线性模型和最小绝对值压缩和选择算子算法生成，使用基于自度量图神经网络和元学习策略能够实现COPD严重度分级（AUC=0.984） ^［ 52 ］ 。Zhang等 ^［ 53 ］ 构建的深度卷积神经网络模型可以识别肺气肿和气道壁重塑，确定COPD的存在和严重程度。深度学习和影像组学研究使对COPD影像学严重度分级突破了肉眼观察的局限，提高影像学分级的准确度，可以为临床提供更客观的诊断信息，但其临床应用尚需要大样本、多中心及标准化的研究进一步验证。

4. COPD影像表型分析：COPD的影像表型与患者的症状、急性加重、治疗反应、疾病进展和预后等临床表现具有显著的关联性。COPD的表型是指可以显示COPD患者之间差异的某种或某些疾病特征 ^［ 54 ］ 。许多学者已从临床表现、生理功能、生物标志物等多个不同的视角提出了COPD的表型分型。目前最常见的COPD影像表型，即A型、M型和E型。A型表现为肺气肿轻微或无，支气管管壁增厚不显著；M型则呈现明显的肺气肿和支气管管壁增厚；而E型为显著的肺气肿伴支气管管壁增厚不明显。除了上述分型，Mohamed Hoesein等 ^［ 55 ］ 基于形态学将COPD细分为以肺气肿病变为主型、以大气道壁增厚为主型和以小气道病变为主型。Tulek等 ^［ 56 ］ 将稳定期COPD患者分为肺气肿型、肺气肿合并支气管扩张或外周支气管增粗型、支气管扩张或外周支气管增粗型。王雯婷等 ^［ 57 ］ 则提出将COPD分为未见显著异常型、小气道型、支气管壁增厚型、肺气肿型及混合型5种表型。

5. COPD急性加重：COPD急性加重（acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）严重威胁患者的生命健康，给社会带来了沉重的经济负担 ^{［ 58 , 59 ］} 。识别和正确评估AECOPD有助于早期治疗和恢复，改善生活质量并降低住院风险。目前，临床主要通过血清炎症因子水平和肺功能指标对AECOPD进行诊断和评价 ^［ 59 ］ ，近几年不少研究构建了预测AECOPD的模型 ^{［ 60 , 61 , 62 , 63 , 64 , 65 ］} ，但整体诊断效能不佳。CT定量参数能反映COPD疾病严重程度、肺部状态变化的信息。然而定量CT在表征COPD疾病严重程度方面的附加潜力尚未被充分研究。通过综合分析与AECOPD相关的多个生物标记物对于识别急性加重的高危人群具有更高的效能。影像学诊断AECOPD尚未广泛应用，预测模型也鲜有纳入影像参数，可能与分析耗时、缺乏标准化和诊断界值有关。近年来，随着人工智能技术的发展，该技术整合多维度、多样化大数据并提取归纳关键特征的强大学习能力已得到越来越多的重视 ^{［ 66 , 67 ］} 。

6. COPD肺功能动态变化：在检测肺气肿和气体潴留的动态变化方面，CT显示出比FEV ₁更为显著的优势。研究显示，FEV ₁的变化仅能捕捉到不到10%的肺气肿进展和不到50%的气体滞留变化，凸显了CT在监测进展中的重要性 ^［ 68 ］ 。在对45岁以下肺功能正常人群的FEV ₁下降率研究中，发现6项定量CT指标［使用疾病概率测量方法定义的空气滞留（disease probability measure-defined air trapping，DPMAirTrap）、使用疾病概率测量方法定义的肺气肿（disease probability measure-defined emphysema，DPMEmph）、气道内周长为10 mm时的气道壁面积的平方根（the square root of the wall area of an airway with a 10-mm inner perimeter，Pi10）、小血管体积、磨玻璃密度、支气管血管束百分比］的变化与FEV ₁的年下降率存在相关性；这些异常存在于COPD的早期，是疾病进展的标志 ^［ 69 ］ 。有研究者利用PRM技术对肺气肿患者进行了年度随访，结果证实在1年后被诊断为肺气肿的患者中，有48%的个体原先表现为功能小气道疾病（functional small airway disease，fSAD），这一发现支持了fSAD作为正常肺组织向肺气肿转变的过渡阶段 ^［ 70 ］ 。此外，COPDGene研究揭示了对于那些基线时没有肺气肿的COPD患者（包括PRISm人群），fSAD与FEV ₁的下降及肺气肿的进展相关 ^［ 71 ］ 。Park等 ^［ 72 ］ 利用深度学习精准预测了正常人群及肺功能异常人群的肺功能发展趋势，包括FVC和FEV ₁的数值及其占预测值的百分比。多项研究显示，远端小气道壁面积百分比和直径小于5 mm的血管占肺总横截面积的百分比与肺气肿的进展并不同步，气道疾病和血管重塑在戒烟或采取正确的治疗之后是可逆的 ^{［ 73 , 74 ］} 。因此，在COPD的早期阶段，最佳治疗策略应着重于气道疾病和血管重塑的干预，而非仅仅关注肺实质的破坏。

最近，Virdee等 ^［ 75 ］ 研究表明，肺气肿的CT体素的空间分布能够预测个体肺气肿的进展。然而，由于CT衰减受到肺容积、剂量和扫描设备偏倚的影响，可能导致CT测量的不准确性。Vegas Sánchez-Ferrero等 ^［ 76 ］ 开发了一种校正方法，以提高CT图像的肺气肿进展中肺密度变化测量的准确度，该方法能够提高分析的可重复性，有助于区分肺气肿进展者和非进展者，并且与肺功能指标的大幅度下降有关。另外，COPDGene研究表明，通过建模技术对CT图像相关参数的改进，可以提高对肺气肿进展纵向估计的准确度 ^［ 77 ］ 。这些研究结果强调了CT扫描在评估COPD进展中的关键作用，并指出了进一步优化CT图像分析方法以提高监测精度的必要性。

7. COPD生存预测：对于肺部疾病而言，由放射科医师进行的CT定性评估一直是临床采用的方式，但受到主观性影响较大 ^［ 78 ］ 。因此需要更加客观且精准的手段，从而为COPD患者定制更加精确的治疗，改善疾病总体预后。影像组学可提供重要的解释性和预测性信息，近年来被应用于探索COPD的生存预后。有研究指出基于胸部CT图像的深度学习影像组学可被用来预测COPD的死亡率 ^［ 79 ］ 。Cho等 ^［ 80 ］ 提出影像组学方法用于COPD患者的生存预测和风险分层是可行的，且CT特征能够有效识别死亡风险增加的患者。另外，在预测COPD全因死亡率方面，机器学习模型表型更佳 ^［ 81 ］ 。有学者已强调了通过筛查获得的随访数据对COPD患者管理和预后的重要性 ^［ 82 ］ 。值得注意的是，欧洲呼吸协会近期指出对于慢性呼吸道疾病（包括COPD、哮喘及间质性肺疾病），体弱作为一种可逆性的状态，对生存与预后重要性应被引起重视 ^［ 83 ］ 。

8. COPD合并症：COPD常合并其他慢性疾病，包括心血管疾病、糖尿病、肺癌、骨质疏松症等，其患病率高于普通人群 ^［ 84 ］ 。COPD合并症对疾病进展、就诊、住院和病死率有显著影响，具有重大的健康和经济后果 ^［ 1 ］ 。因此加强合并症的评估和管理，对提高患者的生活质量有重要意义。

心血管疾病作为COPD最常见的合并症之一，占中国人群死亡的40% ^［ 85 ］ 。有学者指出CT全肺影像组学能够识别COPD患者的心血管疾病风险（AUC=0.731） ^［ 86 ］ 。Nikolaou等 ^［ 87 ］ 通过机器学习确定了可能推广的3种COPD心血管表型亚型；同时，在4个模型中（高血压、急性心肌梗死、冠状动脉疾病、心力衰竭），随机森林分类器在预测心血管疾病方面最准确。值得注意的是，肺癌也是COPD的重要合并症，作为肺内最常见的恶性肿瘤，居国内癌症患病率和病死率首位，合并COPD的肺癌患者3年生存率约是普通人群的1/2 ^［ 88 ］ 。既往研究通过影像学特征和临床特征联合模型能有效地预测COPD合并肺癌（AUC=0.89） ^［ 18 ］ 。另外，20%~30%中重度COPD患者伴有肢体肌肉强度下降。COPD患者肋间肌质量和脂肪化程度与气流受阻程度具有相关性，气流受阻越严重，肋间肌质量下降越明显，脂肪化程度越重 ^［ 16 ］ 。

三、展望 

在过去的数十年间，肺部成像技术取得了显著的进步。胸部CT扫描一直被视为评估COPD的主要成像手段。定量CT可以反映其肺部疾病的形态学和功能变化情况，对于COPD的诊断、分级、急性加重风险预测等具有独特的价值，同时在疗效评估及预后评估等方面的应用前景也将会越来越广阔。随着人工智能技术的飞速发展，其在医学影像领域的应用也日益广泛。未来的发展方向聚焦于结合低剂量CT与人工智能技术，旨在实现高质量肺部结构图像的同时，进行广泛的定量评估。这一策略有望超越当前的临床方法，展现出广阔的研究潜力和应用前景  ^{［  89 ］}   。

文献来源：中华放射学杂志, 2024, 58(11): 1214-122