肺动脉高压治疗药物

肺动脉高压（PAH）是一种罕见的、进行性的、潜在致命的小肺动脉疾病。

该病的特征是在休息时肺动脉压力持续升高超过25毫米汞柱，或在运动时超过30毫米汞柱，平均肺毛细血管楔压和左心室舒张末期压力低于15毫米汞柱。PAH的主要血管变化包括血管收缩、平滑肌细胞和内皮细胞增殖以及肺血栓形成。细胞增殖和血管重塑导致肺血管阻力逐渐增加。最终结果是右心室衰竭和死亡。尽管PAH的发病机制尚未完全明了，但一种名为内皮素-1的激素可能发挥关键作用（见下文）。

传统治疗包括三种药物：华法林、利尿剂和钙通道阻滞剂。华法林可预防血栓形成。利尿剂减少液体潴留，从而降低心脏前负荷，进而减轻右心衰竭的症状。钙通道阻滞剂扩张狭窄的肺动脉，从而可以降低肺动脉高压。然而，只有20%的患者对钙通道阻滞剂有反应，因此这些药物的使用仅限于这一小群人。

对于许多患者来说，尽管进行了药物治疗，PAH仍然逐渐恶化，可能需要外科干预。选项包括单肺、双肺和心肺移植。这些手术风险很高，死亡率为16%到29%。五年生存率为40%到45%。

有八种药物被批准用于治疗PAH：依前列醇、曲前列尼尔、伊洛前列素、波生坦、安利生坦、西地那非、他达拉非和马昔腾坦（表107-1）。所有八种药物都促进肺血管扩张。此外，它们可能延迟或逆转肺血管重塑。同时，这些药物都非常昂贵。下面的讨论仅限于这些药物。

前列环素类似物

有三种前列环素衍生物被批准用于PAH：依前列醇、曲前列尼尔和伊洛前列素。这三种药物都模仿内源性前列环素的作用，前列环素是一种促进血管舒张、抑制血管平滑肌细胞生长和抑制血小板聚集的化合物。与前列环素一样，这些类似物与细胞膜受体结合，从而刺激cAMP（细胞内第二信使）的合成，介导前列环素的作用。

在PAH患者中，前列环素类似物降低肺动脉阻力，降低肺动脉压力，增加运动耐受性，并改善短期生存。

依前列醇

依前列醇[Flolan]是第一个用于PAH的前列环素。给药复杂且不便，副作用常见。药物半衰期非常短（不到6分钟），在室温下不稳定。因此，必须通过连续静脉输注给药，使用一个可以保持药物冷却的便携式泵。通过中心静脉导管给药。输注速率最初较低，然后逐渐增加到典型的维持速率20至40纳克/千克/分钟。超过50%的患者服用此药时会出现关节痛，特别是颈部疼痛、颌痛、头晕、头痛和潮红。三分之一的患者会出现恶心和呕吐。这些反应是剂量依赖性的，通常较轻。更令人关注的是，患者有导管相关败血症的风险。此外，如果泵失败或导管脱落，药物输送的中断可能是生命威胁。

曲前列尼尔

曲前列尼尔最初被批准用于PAH的肠外治疗，后来用于PAH的吸入治疗。肠外治疗的产品以Remodulin销售，吸入治疗的产品以Tyvaso销售。对于肠外治疗，曲前列尼尔通常通过连续皮下输注给药，但如果需要，也可以通过中心静脉线路输注。曲前列尼尔的半衰期比依前列醇长得多（4小时对6分钟），温度稳定性也大得多。

与输注依前列醇相比，输注曲前列尼尔[Remodulin]有三个主要优势。首先，因为曲前列尼尔在室温下稳定，不需要像依前列醇那样冷却。其次，因为曲前列尼尔半衰期延长，维持精确的输注速率不那么关键。第三，因为曲前列尼尔可以皮下输注，与中心静脉导管相关的败血症风险被消除。然而，皮下曲前列尼尔并非没有问题：局部疼痛和其他局部反应（例如，红斑、硬化、皮疹）发生在超过80%的患者中。局部疼痛通常是剂量限制性的。其他副作用包括颌痛、腹泻、水肿和恶心。

对于吸入治疗，曲前列尼尔[Tyvaso]使用Tyvaso吸入系统给药，每次吸入6微克。初始剂量为18微克（3次吸入），每天4次（在清醒时的4小时间隔），总共72微克/天。目标维持剂量为54微克（9次吸入）每天4次，总共216微克/天。大约一半的患者会出现咳嗽和头痛。吸入曲前列尼尔的其他常见副作用是喉咙刺激、恶心和潮红。

伊洛前列素

伊洛前列素[Ventavis]是第一个不需要连续输注的前列环素。相反，药物通过口服吸入给药。通常剂量为每天吸入5微克6至9次，使用Prodose AAD系统或I-neb AAD系统。大约三分之一的患者会出现咳嗽、头痛和潮红。也可能发生颌肌痉挛。更重要的是，外周血管扩张可能导致直立性低血压和晕厥。为了降低风险，伊洛前列素应避免用于收缩压低于85毫米汞柱的患者。

内皮素-1受体拮抗剂

内皮素-1（ET-1）是一种小肽激素，促进血管收缩和内皮细胞增殖。在PAH患者中，肺血管中的ET-1水平可升高至10倍。此外，ET-1水平的升高程度与PAH的严重程度相对应。内皮素-1通过两种受体发挥作用，即内皮素A型（ETA）受体和内皮素B型（ETB）受体。ETA受体的激活导致血管收缩和细胞增殖，而ETB受体的激活导致血管舒张。

内皮素-1受体拮抗剂（ERAs）可以减少ET-1对肺功能的不利影响。目前有三种ERAs可用：波生坦[Tracleer]、安步利司坦[Letairis, Volibris]和马西替坦[Opsumit]。在PAH患者中，这些药物可以改善运动耐受性并延缓症状进展。不幸的是，这些药物也可能引起严重的副作用。

波生坦

作用与用途。波生坦[Tracleer]是一种非选择性ERA，阻断ETA受体和ETB受体。在PAH患者中，该药物改善运动耐受性并减缓症状进展。据推测，益处来自阻断ETA受体而非ETB受体。如前所述，ETA受体促进血管收缩和细胞增殖，因此阻断这些受体应减少肺血管阻力，可能对血管重塑有积极影响。阻断ETB受体可能是适得其反的，因为结果可能是血管阻力增加。

药代动力学。波生坦是一种口服药物，生物利用度为50%，无论是否与食物同服。血浆水平在给药后3到4小时达到峰值。血液中的蛋白结合率高（超过98%）。波生坦在肝脏中经过代谢，主要由细胞色素P450同工酶CYP2C9和CYP3A4代谢，然后通过胆汁排泄。半衰期约为5小时。

副作用。最严重的副作用是肝损伤和致畸。波生坦还可能引起头痛、潮红、外周水肿、鼻塞、贫血和精子生成减少。

肝毒性。肝损伤常见。在11%的患者中，血清肝氨基转移酶水平超过正常上限（ULN）的3倍。应在基线时测量肝酶，并在之后每月测量一次。如果基线时水平超过ULN的3倍，则不应使用波生坦。如果在治疗期间水平上升，并伴有临床症状（如恶心、呕吐、发热、黄疸、疲劳），应停用波生坦。幸运的是，迄今为止所有肝损伤病例都是可逆的；没有永久性肝损伤或肝衰竭的报告。

胎儿损伤。波生坦被美国食品药品监督管理局（FDA）分类为妊娠风险X类，因此妊娠期间不得使用。因此，在开始治疗前必须排除妊娠，性活跃的女性必须使用可靠的避孕措施。激素避孕可能不可靠，因此不应作为唯一的避孕方法。

贫血。波生坦可以降低血红蛋白水平和红细胞压积。这些血液学变化通常在治疗的前几周发展，然后在4至12周时稳定。应在开始波生坦治疗后1个月和3个月进行血液检查，之后每3个月进行一次。

药物相互作用。波生坦受到显著的药物相互作用影响。CYP2C9和CYP4A4的抑制剂有可能提高波生坦水平，从而增加毒性风险。

波生坦本身是CYP2D6的诱导剂，因此可以加速某些其他药物的代谢。其中重要的是华法林（许多PAH患者使用的抗凝剂）和口服避孕药。（导致抗凝和避孕失败）

有两种药物——环孢素和他格列酮——不得与波生坦一起服用。环孢素（一种免疫抑制剂）可以大幅提高波生坦水平，他格列酮（一种2型糖尿病药物）增加了肝损伤的风险。

制剂、剂量和给药。波生坦[Tracleer]以片剂（62.5和125毫克）供应。对于体重40公斤或以上的患者，剂量是每天两次62.5毫克，持续4周，然后每天两次125毫克作为维持治疗。对于体重不到40公斤的患者，最初剂量是每天两次62.5毫克，维持治疗时保持每天两次62.5毫克。对于转氨酶水平升高的患者，应按以下方式调整剂量：

• 超过ULN的3倍但低于5倍——减少剂量或中断给药

• 超过ULN的5倍——停止给药，直到水平恢复到基线值

• 超过ULN的8倍——停止给药，不要恢复

为了降低肝损伤和可能的胎儿暴露风险，波生坦必须通过Tracleer Access Program（Tracleer获取计划）开处方。

安立生坦

安立生坦[Letairis, Volibris]在作用、适应症和副作用方面与波生坦相似。两种药物都阻断ET-1受体；都用于改善PAH患者的运动耐受性并延缓症状进展；并且都可能导致严重的出生缺陷。这两种药物主要有两个区别。首先，与波生坦不同，安立生坦不损伤肝脏。其次，波生坦阻断ETA和ETB受体，而安立生坦选择性地阻断ETA受体。然而，我们不知道这种选择性是否改善了临床结果。与波生坦一样，在开始安立生坦治疗前必须排除妊娠，性活跃的女性必须使用两种可靠的避孕方法。像波生坦一样，安立生坦可能导致外周水肿、头痛、潮红和贫血。与波生坦不同的是，安立生坦不会降低华法林的水平。安立生坦以5毫克和10毫克薄膜包衣片剂供应，可以与食物同服或不同服。剂量从每天5毫克开始，如果这个剂量被耐受，可以增加到每天10毫克。不推荐用于中度或重度肝损伤的患者（因为药物的血浆水平可能过高）。由于出生缺陷的风险，安立生坦仅通过限制性分销计划提供，即Letairis Education and Access Program（LEAP）。

马昔腾坦

马昔腾坦[Opsumit]于2014年获得FDA批准，因此没有上市后研究。它是波生坦的衍生物，尽管早期研究表明它比波生坦的肝毒性小。大约10%到20%的患者使用该药物时会出现头痛、贫血、鼻咽炎和支气管炎。较少见但潜在严重的并发症包括液体潴留和肝损伤。马西替坦以10毫克片剂供应。剂量是每天10毫克，最多10天。像其他ERAs一样，这种药物在妊娠期间禁忌，它可能会降低男性的精子数量。由于潜在的严重副作用，在给患有严重慢性心力衰竭、严重贫血或肝损伤史的患者使用这种药物时要小心。

磷酸二酯酶5型抑制剂

磷酸二酯酶5型（PDE5）抑制剂通过扩张肺血管来降低肺动脉压力。两种PDE5抑制剂——西地那非和他达拉非——被批准用于PAH。这两种药物最初是为勃起功能障碍（ED）开发的。这些药物的基本药理学以及它们用于ED的情况在第66章讨论。这里仅限于它们在PAH中的使用。

西地那非

以Revatio销售的西地那非被批准用于PAH的口服治疗，后来用于静脉治疗。西地那非如何工作？它选择性抑制PDE5，这种酶使环鸟苷酸（cGMP）失活。在肺和其他组织的动脉小分支中，内源性一氧化氮触发cGMP的合成，进而促进血管舒张。因此，通过抑制PDE5，西地那非可以保留cGMP，从而增强由一氧化氮介导的血管舒张。在PAH患者中，西地那非降低肺动脉压力和肺血管阻力。该药物还可能抑制肺血管平滑肌细胞的增殖。

西地那非通常耐受性良好。最常见的副作用是头痛、潮红和消化不良。短暂的视觉障碍和阴茎异常勃起（持续、痛苦的勃起）不常发生。非常罕见的情况下，男性会出现突然听力丧失或威胁视力的非动脉炎性缺血性视神经病变。然而，在这两种情况下，都没有建立因果关系。

西地那非单独使用时可能导致轻度低血压，与某些药物合用时可能导致显著低血压。与α-肾上腺素能阻断剂合用可能导致有症状的体位性低血压。更加令人关注的是，与硝酸盐（例如硝酸甘油、isosorbide dinitrate）合用可能导致血压急剧下降，有生命危险。因此，西地那非和硝酸盐同时使用是禁忌的。

西地那非通过CYP3A4（细胞色素P450的3A4同工酶）代谢。因此，CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑、克拉霉素、利托那韦）可能会提高西地那非的水平，而CYP3A4诱导剂（例如，利福平、苯妥英）可能会降低其水平。

西地那非有两种剂型用于治疗PAH：20毫克片剂用于口服治疗，以及溶液（10毫克/12.5毫升）用于静脉治疗。两种剂型都以Revatio销售。口服剂量是每天三次，每次20毫克，可以与食物同服或不同服。静脉剂量是每天三次，每次10毫克，通过快速注射给药。

他达拉非

以Adcirca销售的他达拉非被批准用于PAH的口服治疗。与西地那非一样，其益处来自扩张肺血管。最常见的副作用是头痛、消化不良、背痛和肌肉痛。与西地那非一样，他达拉非不应与硝酸甘油或其他硝酸盐合用，因为存在严重低血压的风险。与西地那非一样，抑制或诱导CYP3A4的药物可以改变他达拉非的水平。他达拉非用于治疗PAH的剂型为20毫克片剂。剂量是每天一次，每次40毫克，可以与食物同服或不同服。