病例老年女性双肺弥漫性病变伴淋巴结肿大

病例信息

【患者信息】：

患者女，77岁，退休科研人员

【主诉】：呼吸困难伴咳嗽咳痰、乏力3个月，加重伴淋巴结肿大1个月

【现病史及既往史】：患者入院3个月前无明显诱因开始出现呼吸困难，主要表现为活动后胸闷气短，伴有间断咳嗽咳痰，多为白黏痰，偶感乏力，上述症状进行性加重。入院1个月前胸部CT示双肺支气管血管束增粗，可见多发1~2 mm点状病灶，随机分布，多发肺间质增厚，可见马赛克征，纵隔可见多发肿大淋巴结影，最大径33 mm，心包积液，肺功能检查示轻度混合型通气功能障碍，支气管舒张试验（+），给予“中药汤剂”及“中成药”（具体成分不详）口服未见明显好转，既往体健。

【检查】：入院查白细胞6.85×10^9/L，淋巴细胞0.34×10^9/L，中性粒细胞百分比88.4%，高敏C反应蛋白67.08 mg/L，降钙素原0.57 ng/mL，痰病原学未见异常，包括3次痰抗酸涂片及1次分枝杆菌培养均阴性，血IGRA（interferon gamma release assay）阳性，血ACE（angiotensin converting enzyme）：37.7 U/L（-），自身抗体谱及肿瘤标志物均未见异常。支气管镜检查见隆突增宽，主气管近隆突处12点外压性狭窄，于右肺中叶行灌洗、刷检。BALF细胞学：镜下有核细胞正常，以淋巴细胞为主（40%）；BALF病原学：结核分枝杆菌复合群快速分子鉴定及利福平耐药性检测：结核菌DNA阳性（含量极低），无耐药基因突变。宏基因组二代测序：铜绿假单胞菌序列数9，相对丰度0.86%，覆盖度0.009 4%；肺炎链球菌序列数5，相对丰度0.48%，覆盖度 0.007 1。患者入院1周反复高热，常规抗感染效果不佳，2022年12月1日查血mNGS（meta-genomics next-generation sequencing）回报：分枝杆菌复合群序列数3，相对丰度6.67%，覆盖度0.003 4%；复核查结核PCR（-）；2022年12月4日再次送血mNGS回报：结核分枝杆菌复合群序列数52。

影像学检查：入院当天（2022年11月24日）胸部CT（ 图1 ）示双肺弥漫分布微小结节，双肺散在片状磨玻璃影、实变影，纵隔、锁骨上淋巴结肿大。

图1  2022年11月24日入院时胸部CT可见双肺弥漫分布微小结节，双肺散在片状磨玻璃影、实变影，纵隔、锁骨上淋巴结肿大

淋巴结超声：双侧锁骨上可探及多个大小不等的低回声，右侧大者约3.6 cm×2.3 cm，左侧大者约2.6 cm×1.8 cm，形态不规则，回声不均匀，双侧腋窝可探及多个大小不等的低回声，右侧大者约1.9 cm×0.9 cm，左侧大者约1.4 cm×0.6 cm，形态不规则，回声不均匀，右侧腹股沟区可见几枚淋巴结，较大者约1.1 cm×0.6 cm，形态规则，回声欠均匀；左侧腹股沟区见几枚淋巴结，较大者约1.1 cm×0.5 cm，形态规则，淋巴结门结构清晰。腹腔及腹膜后多发低回声，考虑为肿大淋巴结，较大者约7.6 cm×4.4 cm，形态不规则，回声欠均，未见明显血流信号。心脏超声：主动脉瓣反流（微量）；心包积液（少量）；左、右心室舒张功能轻度减低。2022年11月25日行右侧锁骨上淋巴结切除术，2022年12月3日右侧锁骨上淋巴结切除标本病理回报（图2A）：肿瘤组织，局灶见慢性肉芽肿病变伴坏死，淋巴结正常结构破坏，可见片状增生的淋巴样细胞，细胞大，可见核仁，细胞异型明显。结合免疫组化诊断：非霍奇金淋巴瘤，B细胞源性（弥漫大B细胞淋巴瘤/高级别B细胞淋巴瘤）。分子检测MYC基因探针双色断裂分离检测结果阴性。特殊染色结果（图2B）：抗酸染色（+），PAS染色（-），TB-DNA（+），分枝杆菌基因检测（+，结核分枝杆菌复合群），结核4种耐药基因分子病理检测未检出突变。2022年12月1日给予异烟肼+利福喷丁+吡嗪酰胺+左氧氟沙星抗结核治疗后患者体温降至正常。

图2　淋巴结活检病理（右侧锁骨上淋巴结）可见局灶性慢性肉芽肿病变伴坏死（图2A，HE 低倍放大），可见抗酸染色阳性病菌（图2B，高倍放大）

【临床诊断】：弥漫大B细胞淋巴瘤、淋巴结结核、血行播散型肺结核

【治疗经过及结果】：本文报道1例双肺多发弥漫性病变伴有多发淋巴结肿大的老年女性患者，在诊断早期通过血液、支气管肺泡灌洗液等多样本，以及细胞免疫、分子生物学等多手段获得诸多结核的线索，同时进行外周淋巴结活检术后，通过病理结果初诊即明确为淋巴瘤合并结核的“二元论”诊断。在后续治疗中，兼顾患者结核感染的控制下积极地进行淋巴瘤治疗，随访治疗效果良好。在疾病诊断中，需把鉴别诊断放在诊断的全过程中，不能固守“一元论”的诊断思路。

总结与讨论

本病例特点：（1）老年女性，亚急性病程，以呼吸困难伴咳嗽咳痰、乏力进行性加重，后出现持续发热为主要临床表现；（2）既往无基础疾病史及结核等特殊接触史；（3）体检发现低热、多发浅表淋巴结肿大，下肢轻度水肿；（4）影像学以双肺弥漫性结节影、肺间质增厚等病变，同时伴有全身多发淋巴结肿大为特点；（5）实验室检查提示血T-SPOT.TB（+），BALF中结核菌DNA阳性（含量极低），无耐药基因突变，2次送检血mNGS均发现结核分枝杆菌复合群序列；（6）患者自社区起病，入院1周反复高热，虽部分感染指标轻度升高，但常规抗感染效果不佳；（7）淋巴结切除活检病理诊断非霍奇金淋巴瘤，弥漫大B细胞淋巴瘤/高级别B细胞淋巴瘤；抗酸染色（+），2次TB-DNA（+），结核4种耐药基因分子病理检测未检出突变。

诊断方面，该患者淋巴结组织病理证实结核病变，可诊断为淋巴结结核，通过血液NGS的新型病原检测方法并结合胸部影像，可考虑诊断血行播散型肺结核。此患者在诊断早期进行了积极的诊断策略，获取了完整的淋巴结切除病理活检，这对于结核的诊断是至关重要的，而值得探讨的是在有类似表现的患者中，在获取如此明确病理结果前患者结核诊断的问题如何考虑。患者有较典型的粟粒性肺结核影像表现，血T-SPOT.TB（+），BALF中发现结核菌DNA阳性（含量极低），此外血中NGS仅发现极少序列数的分枝杆菌复合群，根据世界卫生组织在结核感染诊断指南 ［ 1 ］ ，诊断结核感染的病原学依据主要有抗酸染色、分枝杆菌培养以及GeneXpert MTB/RIF，但考虑到在结核专科医院中有可能存在污染的情况，对于样本检测较低序列的病原学结果，我们需持审慎态度。近些年的研究逐渐重视mNGS在结核诊断中的重要性 ［ 2 , 3 ］ ，并且临床中对于该患者影像表现倾向血行播散型结核，属于重症结核类型，且反复高热，宜尽早启动抗结核治疗，在经验性抗结核治疗后才有时间来继续寻找结核的证据及修正诊断。

对于抗结核治疗的方案，患者淋巴结病理耐药基因检测结果符合药物敏感结核病，推荐一线抗结核治疗 ［ 4 ］ ，此病例采用了异烟肼、利福喷丁、吡嗪酰胺、左氧氟沙星的抗结核方案。利福喷丁是利福平的环式基衍生物，许多研究证实利福喷丁的半衰期更长，最低杀菌浓度和最低抑菌浓度更低，能够有效地发挥长效杀菌作用，提高临床疗效，延长用药间隔时间，减少给药剂量，并不加重机体肝功能损伤，故结合患者高龄，利福喷丁给药次数少，有低毒高效的特点，为增加患者耐受性，采用利福喷丁而非利福平 ［ 5 , 6 ］ 。此外，患者为老年女性，视力下降，考虑喹诺酮类亦作为一线抗结核治疗推荐，代替抑菌药乙胺丁醇而作为最终联合抗结核治疗药物，患者倾向诊断血行播散型结核，属重症结核类型，故最终予四联强化治疗，可2~3个月控制病情后结合肝功能情况停用吡嗪酰胺，继续异烟肼、利福喷丁及左氧氟沙星维持治疗9个月。