CYP17A1基因突变致先天性肾上腺皮质增生症一例报道并文献复习
先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一组涉及肾上腺的常染色体隐性遗传代谢病，其病理机制在于人体内先天性缺乏肾上腺皮质激素合成中的某种代谢酶，导致肾上腺皮质激素合成不足，经下丘脑-垂体-肾上腺轴反馈调节后促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌增加，引起肾上腺皮质增生并发生人体代谢紊乱。CAH种类较多，新生儿疾病的发病率为1∶10 000~1∶20 000，具有明显的种族差异，女性多于男性［1］。21-羟化酶缺乏症（21-OHD）为CAH最常见的病因，占CAH的90%~95%，本文报道CAH属17α-羟化酶缺乏症（17-OHD），该种类极为罕见，约占CAH的1%。由于17-OHD患者早期可无典型的临床表现，故在诊治上常存在延误。历来报道的17-OHD病例，多于青少年阶段因青春期发育缺陷或高血压、低血钾而就诊，而仅表现为高血压、低血钾的患者，诊治常延迟至成年后。本文报道了1例因长期高血压和反复低血钾而就诊的疑似17-OHD的中年患者，通过外显子测序法证实其类固醇生成酶基因CYP17A1存在纯合变异，符合对其17α-羟化酶缺陷导致CAH的诊断，现将其诊治情况报道如下。
1 病例简介
患者，女，39岁，因“发现血压升高10年，反复乏力2年”于2022-02-14至安徽医科大学第一附属医院内分泌科门诊就诊。10年前患者无意中测量发现血压升高，收缩压最高达180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），口服复方利血平0.5片/d降压，后因血压控制不佳逐渐加量至2片/d，血压具体控制情况不详。2年前患者无明显诱因下出现四肢乏力症状，休息后无缓解，无肢体软瘫、呼吸困难，一直未予治疗。患者2022年1月因受凉后发热、咽痛就诊于当地医院，抗感染治疗后体温恢复正常。诊疗期间查血钾减低，最低血钾2.32 mmol/L（参考范围：3.50~5.50 mmol/L），予以补钾等对症治疗。后患者反复出现低血钾较难纠正，为明确病因就诊本院。
患者足月生产，出生时身长，体质量与同龄人无差异，肤色偏黑，无喂养困难，智力发育正常，体力一般，至青春期一直无第二性征发育，无月经来潮，且身高每年均增长。体格检查：血压137/84 mmHg，身高183 cm，体质量59 kg，BMI=17.6 kg/m2，双手平举指尖距189 cm，上部量83 cm，下部量100 cm。神清，精神佳，巩膜及皮肤无黄染，无满月脸及多血质面容，全身皮肤皱褶处可见色素沉着，齿龈有轻度色素沉着，未见喉结，无腋毛生长。双乳腺Tanner分期Ⅰ期，外生殖器呈幼稚型，阴毛Tanner分期Ⅰ期，心、肺、腹部及神经系统查体均未见明显异常。家族史：患者诉同父同母的妹妹数年前因“性腺未发育”曾于安徽某医院诊断为CAH，但未行基因相关检查，未行染色体相关检查，目前其妹一直口服地塞米松。
实验室检查：肝肾功能及甲状腺功能检查均未见明显异常；25羟维生素D 7.3 ng/mL（参考范围：20.0~47.0 ng/mL）；多次查血钾均低，最低达2.28 mmol/L；性激素及肾上腺激素检查提示卵泡刺激素和黄体生成素明显升高，雌激素、睾酮水平明显低，孕酮水平明显升高，17-羟孕酮水平正常，雄烯二酮、脱氢表雄酮水平低（表1）；醛固酮水平检查正常（表2）；ACTH及皮质醇节律检测提示8：00，16：00及24：00 ACTH均明显升高，皮质醇水平均明显降低。胆固醇类激素代谢通路上的酶类水平检查提示，孕激素代谢通路中孕烯醇酮升高，17-羟孕烯醇酮降低，17-羟孕酮浓度为0（图1）。
影像学检查：骨密度提示患者腰椎L1~4骨质疏松，骨颈、Ward三角、大粗隆骨质疏松；左腕关节及左膝关节单侧正位提示骨骺线仍未闭合；肾上腺CT平扫+增强提示双侧肾上腺区多发占位；心脏超声提示主动脉根窦部增宽，左心室顺应性下降，肺动脉高压（轻度）；患者腹股沟超声及腹盆腔CT均未见异常组织，未发现隐睾，腹部超声可见可疑始基子宫，妇科体检可见阴道黏膜和宫颈结构。
基因检测及诊断结果：（1）染色体检测：核型46，XX。未发现染色体数目或结构异常。与患者及家属充分沟通并签订知情同意书后，2022-02-28使用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管抽取患者静脉血3.0 mL送至北京智因东方转化医学研究中心有限公司进行外显子组测序。通过突变筛查（高通量测序技术）、基因数据分析（生物信息学及临床信息分析技术）和疑似致病突变验证（Sanger测序技术）对标本进行疑似致病突变验证，结果显示患者CYP17A1基因存在c.985（exon6）_c.987（exon6）del TAC ins AA的1个纯合变异，符合常染色体隐性遗传（AR）疾病发病机制（表3、图2）；同时对患者CYP21A1基因进行检测，未检测到发生重排或热点突变，证实本案例CYP17A1基因变异的危害性与患者表型存在相关性，但因本次检测缺少父母等家系成员携带信息，故无法判断其遗传共分离模式。
2 诊断及治疗
2.1 诊断
该患者入院后，在16：00及24：00进行多次皮质醇和ACTH水平检查，结果显示皮质醇水平降低、ACTH水平明显升高。性激素检查显示孕酮水平明显升高，雌激素和睾酮水平明显低，17羟孕酮水平为0，提示患者可能存在肾上腺糖皮质激素和性激素合成障碍。此外，患者腕部及膝关节平片示骨骺未闭合，实验室检查显示骨质疏松，25羟维生素D明显低于正常水平，符合性激素缺乏时机体骨密度多减低的临床表现。肾上腺CT示多发占位，符合CAH因肾上腺皮质激素分泌不足导致肾上腺皮质增生的影像学表现。心脏彩超提示左心室顺应性下降、肺动脉高压，考虑与患者长期高血压未得到控制有关。结合患者性腺未发育、身高高于同龄女性均值、皮肤偏黑、乏力等多方面临床证据，临床诊断考虑CAH，17-OHD可能。在完善基因检测后，发现患者CYP17A1基因存在：c.985（exon6）_c.987（exon6）del TAC ins AA 纯合突变，最终确诊为17-OHD。
2.2 治疗
患者入院前长期口服复方利血平降压，考虑该药中含有氢氯噻嗪等排钾利尿剂，可能加重患者低血钾，予以更换左旋氨氯地平降压。患者入院后多次出现严重低钾（最低2.28 mmol/L），予以静脉及口服补钾对症处理。患者考虑诊断17-OHD后即予以地塞米松片0.375 mg/d治疗，3 d后复查血清钾升至2.8 mmol/L，血压降至120/72 mmHg，1周后复查血清钾升至3.26 mmol/L，测血压117/88 mmHg。另患者存在严重骨质疏松，骨折风险较大，加用牡蛎碳酸钙150 mg/次，3次/d，以及阿法骨化醇0.25 μg口服补钙，并加用阿伦磷酸钠10 mg/d抑制破骨细胞生成和骨吸收。针对维生素D缺乏，予维生素D2 15 mg肌肉注射补充治疗。经治疗后患者血钾基本恢复正常，血压控制较好，予以办理出院。出院后给予地塞米松0.187 5 mg/d，戊酸雌二醇片0.25 mg/d及抗骨质疏松症治疗。随访至今，患者身高183 cm，体质量65 kg，自诉皮肤色素沉着较前明显减轻，血压及血钾正常，第二性征已渐发育。
3 文献复习与讨论
3.1 17-OHD的临床表现和诊断
CAH又称为肾上腺生殖器综合征或肾上腺变态征，因参与皮质醇生成的蛋白质和酶缺陷所致。涉及CAH的代谢酶缺陷主要包括：21-羟化酶缺陷、11β-羟化酶缺陷、17α-羟化酶缺乏/17，20裂解酶乏症和单纯17，20-裂解酶缺乏症、3β-羟脱氢酶缺乏、P450氧化还原酶缺陷、类固醇激素急性调节蛋白（StAR）缺陷，不同发病机制可表现出不同的临床症状。其中17-OHD是CAH各型中极为罕见的类型，仅占其中的1%，发病原因可能与近亲婚配有关［2］。本病例即为此种酶缺乏导致的CAH，其父母有可疑近亲婚配史（具体不详）。患者因长期高血压和反复顽固性低钾血症就诊；其亲妹妹早年因性腺未发育在外院确诊为CAH，虽未经基因检测，但两者的症状均符合17-OHD的主要临床表现，即青春期发育缺陷和高血压、低血钾。
既往姐妹同患CAH的报道中指出，核型是影响17-OHD临床表型的重要因素［3-4］，相同CYP17A1基因突变的46，XY患者的症状常较46，XX重，可以在早期就出现难以控制的高血压和严重低血钾［5］。由于胎儿期缺乏睾酮和双氢睾酮，所以无论核型如何，17-OHD患者幼年时均表现为女性外生殖器，家庭以女性性别抚养，常在青春期因原发性闭经而就诊。不同核型的病人在临床表现上又存在差异，其中女性病人（46，XX）有原发性闭经并缺乏第二性征，男性病人（46，XY）可具有女性外生殖器的完全假两性畸形，可能有腹股沟疝或腹股沟肿块病史，实则为异位睾丸组织，但体内无子宫和输卵管，阴道呈盲端。
高血压、低血钾是17-OHD的又一主要临床表现，大部分17-OHD患者表现为重度高血压，少部分患者血压轻度增高甚至正常［6］。有文献回顾表明约95%的17-OHD患者伴有高血压，分级多在2~3级［7］ 。国内外研究普遍认为，原发性高血压患者的血浆醛固酮水平无论是卧位采血还是立位采血均高于血压正常者［8］。既往报道的17-OHD患者血浆醛固酮表现不一致，降低、正常或升高均有报道［9］。该患者虽然有高血压，但肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平变化均不明显。探究部分17-OHD患者醛固酮水平不高的原因，是因17α-羟化酶缺乏，导致糖皮质激素和/或性激素合成通路受阻；受阻部位近端类固醇激素分泌增多，致使盐皮质激素合成通路增强，而80%以上患者的盐皮质激素过多是醛固酮前体去氧皮质酮（DOC）过多所致，且DOC对肾素-血管紧张素-醛固酮系统有抑制作用，从而导致该患者醛固酮水平不高，肾素水平偏低［1，10］ ；17-OHD患者血液循环中的皮质酮可增高50~100倍，皮质酮有一定程度的糖皮质激素活性，增多的皮质酮激素能够部分替代皮质醇发挥作用；与此同时，患者体内的DOC可比参考范围高1 000倍，该激素能够通过盐皮质激素受体发挥作用，刺激肾脏集合管，导致水钠潴留，血容量扩张，血压升高。因此，尽管17-OHD患者存在皮质醇合成缺乏，却无肾上腺皮质功能低下如低血压、低血糖、低血钠等表现。部分17-OHD患者醛固酮水平正常甚至升高，也有可能是因为机体内醛固酮合酶严重缺陷，过量的盐皮质激素前体物质干扰醛固酮的测定等有关［11］。
17-OHD的诊断多依靠临床表现和辅助检查结果，临床上有高血压、低血钾、第二性征发育不良和/或核型46，XY表现为女性表型，应考虑为17-OHD的可能性，并与其他可引起类似临床表现的疾病如21-OHD相鉴别。实验室检查示皮质醇、性激素和17-羟孕酮降低，血清中孕酮、皮质酮和DOC升高可支持该诊断，基因检测可明确诊断。
3.2 17-OHD的遗传学特征
CYP17A1基因位于10号染色体10q24.3，由8个外显子和7个内含子组成，编码508个氨基酸，主要在肾上腺和性腺中表达［11］ 。自1988年KAGIMOTO等［12］ 首次报道CYP17A1基因变异以来，至今已发现超过100种 CYP17A I 基因突变与17α-羟化酶/17，20-碳链裂解酶联合缺陷症疾病致病有关，突变类型包括单核苷酸变异、小的插入缺失变异、剪切位点变异以及少量的大片段缺失变异。少数临床表现和激素水平符合17α-羟化酶缺乏症的患者，也可能找不到明确的CYP17A1基因突变位点［10］ 。
国内报道的17-OHD病例中，约90%基因突变发生于第6和第8外显子。其中c.985_987 del TAC insAA（Y329KfsX418）和c.1459_1467del GACTCTTTC （D487_F489del）是中国人群17-OHD疾病的CYP17A1基因“热点变异”位点［13-14］ 。本病例即是c.985_987delTAC ins AA（Y329KfsX418）引起的基因变异。该突变在使第329号密码子编码的氨基酸由酪氨酸转变为苏氨酸的同时，还导致了之后的移码突变，进而产生一个仅包含417个氨基酸的截短蛋白，该蛋白缺乏以Cys442为中心、密码子435~455高度保守的血红素结合区。此区域对酶活性的表达具有重大作用，故该突变产生时机体内的生物合成过程会受到严重影响。
3.3 17-OHD的治疗
CAH的治疗目的主要包括经肾上腺糖、盐皮质激素替代治疗及时补充体内缺陷的激素水平，以维持机体一系列代谢所需。临床上一般以糖皮质激素为主要治疗手段，疗效主要取决于患者的病变性质及酶缺乏的严重程度，长期预后与始治时间和服药依从性密切相关。对于17-OHD患者，糖皮质激素可抑制ACTH的过量分泌而使DOC下降，使血压及血钾恢复正常。一般来说，大部分患者在经过规律的糖皮质激素替代治疗后，血钾在1周内可恢复正常，而血压通常在服药的1~4周内降至正常或正常的高限。如果降压效果不明显，可以考虑进一步使用抗高血压药物，如联合使用醛固酮拮抗剂或钙离子通道阻滞剂均可有效地控制血压［15］。
对于极少数46，XY患者选择以男性性别抚养的情况，由于青春期睾酮分泌不足，因此需要进行雄激素替代治疗。临床上多选用庚酸睾酮或环丙酸睾酮肌肉注射，后逐渐增加剂量直至达到平均成人剂量，补充激素的同时应尽早进行生殖器重建手术，如切除性腺以避免腹内睾丸的恶变［16］，而对于选择女性表型46，XY患者，均需雌激素替代治疗以促进女性第二性征发育。常用的药物为戊酸雌二醇，可以口服或经皮给药，初期给药从小剂量开始，逐渐增加至成人剂量；若患者有子宫发育，需予以孕激素治疗以诱导孕酮撤退和月经来潮。用药后大多数46，XX患者能够建立规律的月经周期，但由于长期处于高孕酮水平状态，部分患者在使用孕激素治疗后仍然没有月经来潮［17］。
值得关注的是，近期国内外已有17-OHD患者在控制孕酮水平和做好子宫内膜准备后，通过体外试管授精的方式成功受孕的案例［18］ 。根据相关文献报道，个别46，XX患者经氯米芬、孕激素、人绝经期促性腺激素（HMG）、人绒毛膜促性腺激素（HCG）等激素治疗后经过体外受精-胚胎移植技术（IVF-ET）成功受孕并分娩，但报道中妊娠成功的女性患者均无高血压、低血钾，有规律的月经和正常乳房发育、有部分发育的子宫结构，且经雌、孕激素替代治疗后子宫和卵巢均有所发育［19］。对于该类患者而言，月经规律和乳房发育正常提示酶缺乏程度低，这也是其妊娠成功最主要的原因［20］。针对本例患者，一方面诊断治疗年龄较大，已39岁，一方面存在高血压、低血钾等严重临床表现，彩超仅见可疑的子宫结构，还需要补充糖皮质激素及经雌、孕激素替代治疗后了解子宫卵巢的发育情况再进一步了解生育功能。
综上，17-OHD作为一种罕见的常染色体AR病，临床表型复杂多样，在实验室检查基础上结合分子生物学诊断对于疾病诊疗具有重要的指导意义。对于表现为高血压、低血钾和性发育迟缓的患者，应考虑17-OHD的可能性，应注意鉴别诊断，确诊需完善基因分析。
参考文献略
最后编辑于 2024-12-12 · 浏览 1097
