系统性硬化症合并干燥综合征的临床特征分析及危险因素研究
系统性硬化症（SSc）是一类以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征，并可累及身体各个脏器的自身免疫性疾病。流行病学研究显示，SSc全球发病率为（0.6~5.6）/10万，患病率为（7.2~44.3）/10万，平均诊断年龄为33.5~59.8岁，患者多为女性，男女比例为1∶15~1∶3.8［1-3］。SSc是死亡率最高的结缔组织病，其中弥漫性皮肤型SSc（dcSSc）5年生存率为84%，局限性皮肤型SSc（lcSSc）5年生存率为93%~96%［4］。SSc常同时合并其他自身免疫性疾病，据报道约1/3的SSc患者同时罹患干燥综合征（SS），重叠综合征患者中lcSSc占17%~29%［5］。干燥症状如口干、眼干在SSc患者中也很常见，导致外分泌腺功能减退通常与腺体纤维化有关［6-7］，部分研究也表明其也可能是SSc和SS共同作用所导致［8-9］。本文通过对SSc患者的病例资料进行回顾性研究，讨论SSc合并SS患者临床症状和实验室检查的特点，分析SSc合并SS的危险因素，以期为临床医师的诊疗提供帮助。
1 对象与方法
1.1 研究对象
回顾性纳入2019—2023年在宁波市医疗中心李惠利医院住院治疗的SSc患者为研究对象。纳入标准：（1）符合2013年美国风湿病学会（ACR）/欧洲类风湿病学会（EULAR）发布的SSc诊断标准，SSc合并SS患者同时符合2017年ACR/EULAR发布的SS诊断标准［10-11］；（2）年龄>18岁。排除标准：头颈部放射性治疗史、丙型肝炎病毒感染、结节病、淀粉样变性、艾滋病、移植物抗宿主病、免疫球蛋白G（IgG）4相关疾病等。最终纳入127例患者。依据是否合并SS将患者分为SSc组（n=91）和SSc合并SS组（n=36）。本研究经宁波市医疗中心李惠利医院伦理委员会批准（伦理批号：李惠利医院伦审2024研第058号），并免除签署知情同意书。
1.2 基线资料收集及诊断标准
从宁波市医疗中心李惠利医院电子病历系统中提取患者资料，包括性别、年龄、起病年龄、病程、高血压、糖尿病、吸烟史、饮酒史、药物使用史、临床表现及合并其他自身免疫性疾病情况。
高血压诊断标准为收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 KPa）和/或舒张压≥90 mmHg，或既往诊断为高血压或正在服用降压药物者；糖尿病诊断标准为空腹血糖≥7 mmol/L和/或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或自述有糖尿病史或正在服用降糖药物者；吸烟史定义为每日吸烟≥1支，并持续1年以上者；饮酒史定义为平均每月饮酒≥1次［12］。lcSSc诊断标准为皮肤受累限于肘/膝远端，但可累及面颈部；关节受累指关节痛、关节肿胀、关节畸形等；神经受累指肌电图检查显示神经受损；肺部受累指肺纤维化或间质性肺病；消化道受累指食管运动障碍、食管测压功能障碍、胃食管反流等；肺动脉高压指肺动脉收缩压≥38 mmHg；心脏受累指心肌纤维化导致的传导异常和心律失常、心包积液、超声心动图显示左心室收缩或舒张功能不全等；血液学受累指排除药物、其他疾病导致贫血，血小板计数（platelet，PLT）和白细胞计数（white blood cell，WBC）降低；肌肉受累指肌病、肌痛伴随肌酶上升等［13］。
1.3 实验室检查
采集患者清晨空腹静脉血，抗凝全血以及离心后得到的血清/血浆用于各项检验。自身抗体检测采用免疫印迹检测试剂盒（深圳亚辉龙生物科技公司），自身抗体包括抗核糖核蛋白（nRNP）抗体、抗史密斯（Sm）抗体、抗干燥综合征A/Ro60（SSA/Ro60）抗体、抗干燥综合征A/Ro52（SSA/Ro52）抗体、抗干燥综合征B（SSB）抗体、抗硬皮病70（Scl-70）抗体、抗多肌炎-硬皮病（PM-Scl）抗体、抗组胺酰转运RNA合成酶（Jo-1）抗体、抗增殖细胞核抗原（PCNA）抗体，抗双链DNA（dsDNA）抗体、抗核小体抗体（AnuA）、抗组蛋白抗体（AHA）、抗核糖体P蛋白抗体（ARPA）、抗着丝点蛋白B（CENP-B）抗体、抗线粒体M2抗体（AMA-M2），使用亚辉龙公司全自动免疫分析仪读取结果。IgG（参考范围：7.51~15.60 g/L）、IgM（参考范围：0.46~3.04 g/L）、IgA（参考范围：0.82~4.53 g/L）、补体C3（参考范围：79.0~152.0 mg/dL）、补体C4（参考范围：16.0~38.0 mg/dL）和类风湿因子（RF）（参考范围：<20.0 U/mL）定量检测采用海尔施生物医药股份有限公司的检测试剂盒（免疫比浊法）。血常规采用希森美康全自动血液分析仪进行检测，获取项目包括WBC（参考范围：3.5×109/L~9.5×109/L）、红细胞计数（RBC）（参考范围：男性4.30×1012/L~5.80×1012/L，女性3.80×1012/L~5.10×1012/L）、血红蛋白（Hb）（参考范围：男性130~175 g/L，女性115~150 g/L）、红细胞分布宽度（RDW）（参考范围：12.2%~14.8%）、PLT（参考范围：125×109/L~350×109/L）、血小板分布宽度（PDW）（参考范围：10.0%~17.5%）。生化项目包括总蛋白（TP）（参考范围：65.0~85.0 g/L）、白蛋白（Alb）（参考范围：40.0~55.0 g/L）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）（参考范围：男性9~50 U/L，女性7~40 U/L）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）（参考范围：男性15~40 U/L，女性13~35 U/L）、碱性磷酸酶（ALP）（参考范围：男性45~125 U/L，女性35~135 U/L）、谷氨酰转肽酶（GGT）（参考范围：男性10~60 U/L，女性7~45 U/L）、乳酸脱氢酶（LDH）（参考范围：120~250 U/L）、肌酸激酶（CK）（参考范围：男性50~310 U/L，女性40~200 U/L），采用国际临床化学和实验室医学联盟推荐的标准生物化学方法进行检测。
1.4 统计学方法
采用SPSS 21.0软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料采用（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用非参数检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法。将单因素分析有统计学意义的指标纳入多因素Logistic回归分析，探究SSc合并SS的危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者临床资料比较
SSc合并SS组患者女性比例、病程、血液受累、lcSSc、自身免疫性肝病比例高于SSc组，肺部受累比例、环磷酰胺使用比例低于SSc组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组年龄、起病年龄、高血压、糖尿病、吸烟史、饮酒史、雷诺现象、皮疹、指溃疡、关节受累、神经受累、消化道受累、肺动脉高压、心脏受累、肌肉受累、激素、羟氯喹、他克莫司、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、雷公藤、抗纤维化药物、生物制剂及靶向药物、自身免疫性炎性肌病、类风湿性关节炎比例比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 两组患者实验室检查结果比较
SSc合并SS组患者RDW、补体C4、抗Scl-70抗体检出率低于SSc组，ALP、GGT、IgM、抗CENP-B抗体、抗SSA/Ro52抗体、抗SSA/Ro60抗体、抗SSB抗体、AMA-M2检出率高于SSc组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组WBC、RBC、Hb、PLT、PDW、TP、Alb、ALT、AST、LDH、CK、IgA、IgG、补体C3、RF>20 U/mL比例、抗核糖核蛋白抗体、抗PM-Scl抗体检出率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.3 SSc合并SS影响因素的多因素Logistic回归分析结果
以SSC是否合并SS（赋值：否=0，是=1）为因变量，将单因素分析差异有统计学意义的指标作为自变量纳入多因素Logistic回归分析，分类变量赋值见表3，其余变量（病程、RDW、ALP、GGT、IgM、补体C4）赋值均为实测值。多因素Logistic回归分析结果示IgM升高及抗SSA/Ro52抗体、抗CENP-B抗体阳性是SSc合并SS的独立危险因素（P<0.05），见表4。Hosmer-Lemeshow检验结果表明回归模型拟合较好（χ2=1.450，P=0.994）。
3 讨论
SSc是一种复杂的自身免疫性疾病，常与其他风湿性疾病一起发生，包括SS、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肌病等［14］。干燥症状在SSc中较常见（68%），但仅有14%的SSc患者符合SS的诊断标准［4］。SS的主要特征是唾液腺淋巴细胞浸润，而约有一半的SSc患者有唾液腺的纤维化［4］，SSc患者合并SS可能会导致更严重的SSc病情进展以及更高的死亡率。因此，更早地诊断并进行相应的对症治疗非常重要。
CENP-B是较早发现的着丝点蛋白之一，从血清学的角度来看，SSc和SS患者抗CENP-B抗体阳性率均非常高。研究结果显示，约10%的SS患者甲襞毛细血管镜呈现硬皮症特征［15］。本研究单因素分析显示SSc合并SS组患者皮肤表型多为lcSSc，与BALDINI等［5］的研究结论相符。在SS患者中，SSc未发病前，抗CENP-B抗体就可能已经存在数年。本研究单因素分析结果显示SSc合并SS组患者抗CENP-B抗体阳性率要显著高于SSc患者，且多因素Logistic回归分析结果显示抗CENP-B抗体阳性是SSc合并SS的独立危险因素，这证明抗CENP-B抗体在SSc和SS的发病过程中可能起着极其重要的作用。孟彦宏等［16］的研究报道显示，抗CENP-B抗体阳性的原发性SS患者具有特殊的临床和免疫学特征，表现为疾病活动度相对较低，肝功能指标偏高，易罹患自身免疫性肝病。RAMÍREZ等［17］的回顾性研究表明约有30%自身免疫性肝病患者出现IgM水平增高。本研究单因素分析结果显示SSc合并SS组患者易同时罹患自身免疫性肝病，肝功能（ALP和GGT）、IgM水平及AMA-M2阳性率要显著高于SSc患者，且多因素Logistic回归分析结果显示，IgM升高是SSc合并SS的独立危险因素，表明抗CENP-B抗体的靶器官可能是肝脏，并且IgM可能参与了病理过程。
回顾性研究表明，抗SSA/Ro52抗体阳性的SS患者相比抗体阴性的患者具有更高的疾病活动性，并且出现贫血、白细胞减少的频率更高［18］。本研究结果显示，SSc合并SS组患者抗SSA抗体阳性率显著高于SSc组患者，且多因素Logistic回归分析结果显示抗SSA/Ro52抗体阳性是SSc合并SS的独立危险因素，但较高的抗SSA抗体阳性率并没有明显增加患者除血液系统外其他器官的受累情况。间质性肺病是SSc患者死亡的主要原因，临床医师通常会使用环磷酰胺和吗替麦考酚酯等免疫抑制剂抑制肺部疾病的进展。本研究单因素分析也显示SSc组患者肺部受累和环磷酰胺使用史要显著高于SSc合并SS组的患者。COTTIN等［20］的研究表明dcSSc患者、抗Scl-70抗体阳性患者和无抗着丝点抗体患者罹患间质性肺病的风险较大。本研究结果显示，SSc合并SS组患者抗CENP-B抗体阳性率较高达77.8%，而抗Scl-70抗体阳性率为0，且肺部受累率小于SSc组患者，这表明抗CENP-B抗体阳性的SSc可能是一类特殊的类型，与其他类型自身抗体阳性的SSc相比，其虽然易同时罹患SS，但疾病进展相对缓慢。
本研究存在以下局限性。首先，入组患者数量不足，且部分患者入院前可能已经在当地医院接受过相关治疗，经过治疗的患者其临床症状和实验室检查结果可能会发生变化。此外，考虑到本研究是回顾性分析，数据获取依赖病历系统，尽管本研究对数据进行了反复的校对和一致性检查，但仍然会存在信息的不完整或者不准确，因此容易出现各种偏差和混杂因素，对研究结果造成一定的偏倚，因此研究结论还待有更大样本的前瞻性多中心研究进行验证。
综上所述，SSc合并SS的患者以女性为主，一般病程较长，临床分型多为lcSSc，血液学受累较常见，常同时合并自身免疫性肝病，患者补体C4水平降低，抗SSA、CENP-B、AMA-M2抗体阳性率高，IgM、肝功能指标水平偏高。因此建议临床医生在诊治有口干、眼干伴补体C4降低且IgM升高的抗SAA/Ro52抗体、抗CENP-B抗体阳性的SSc患者时，应根据临床表现进行唇腺活检等系统全面的检查，以防漏诊。
参考文献略
最后编辑于 2024-12-12 · 浏览 966
