CRRT抗凝：十年真实世界数据，枸橼酸钠血滤置换液改善生存

引言

自70年代首次使用以来，连续性肾脏替代治疗（Continuous Renal Replacement Therapy，CRRT）已成为ICU患者的肾脏替代治疗首选治疗方式。抗凝是CRRT治疗的重要环节，合理的抗凝方式能够保障CRRT疗效、预防回路凝血，相比普通肝素抗凝（unfractionated heparin,UFH），局部枸橼酸抗凝（regional citrate anticoagulation，RCA）为推荐抗凝方案，而使用更优化的枸橼酸抗凝方案如枸橼酸钠血滤置换液，其具有更加明显的优势^1-2。枸橼酸钠血滤置换液在CRRT中的有效性和安全性究竟如何？一项10年真实世界数据为我们带来答案。

研究简介

研究背景

枸橼酸抗凝是危重症患者CRRT抗凝首选，相比UFH，它延长了滤器寿命并降低出血风险。但RCA存在酸碱紊乱、枸橼酸蓄积风险。

研究目的

在行CRRT的急性肾损伤 （AKI） 患者中，比较RCA（枸橼酸钠血滤置换液）与UFH和无抗凝 （NA） 的安全性和有效性。

研究方法

研究设计与患者选择

对2010年7月-2021年6月在比利时安特卫普大学医院（UZA）重症监护病房接受CRRT 治疗的成年患者（≥18 岁）进行回顾性分析。

CRRT方法

根据 KDIGO 3期标准行CRRT，所有CRRT治疗均在Prismaflex（AN69ST滤器膜）上进行。静脉通路由主治医师决定穿刺位置。CRRT根据相关专业方案进行管理。

抗凝方案

根据患者的临床情况选择具体的抗凝策略，包括：

RCA（枸橼酸钠血滤置换液组）：起始剂量为Prismocitrate 18/0溶液（枸橼酸钠血滤置换液，枸橼酸根浓度0.5%，兼具抗凝及置换液作用）3mmol/L前稀释使用，后稀释使用碳酸氢盐缓冲液，治疗剂量至少达到25 mL/kg/h的目标剂量。在整个 CRRT 过程中密切监测酸碱、电解质和离子钙水平。滤器后离子钙目标浓度0.25–0.35 mmol/L，同时监测血浆钙离子水平进行补钙，枸橼酸蓄积的判断标准为总钙/离子钙浓度＞2.5。

UFH：起始剂量为10 IU/kg/h，并将活化部分凝血活酶时间（aPTT）控制在45-60 s内。对于同时有枸橼酸和肝素禁忌证（例如出血、肝功能衰竭） 的患者行无抗凝剂CRRT（即NA组）。血流率最初设置为150 mL/min。

主要终点

有效性（滤器寿命，并将自发凝血或持续跨膜压（TMP）＞250mmHg规定为滤器凝血）和安全性（抗凝相关的并发症发生情况）。

次要终点

ICU和住院期间的全因死亡率、肝素诱发的血小板减少症、研究期间使用的滤器数量（不论停止使用的原因）和肾脏恢复情况。肾功能恢复定义为CRRT停机后不需要肾脏替代治疗。

数据提取和处理方法

数据从电子病例库中提取，分类数据采用Pearson’s chisqusquared或Fisher’s精确检验进行比较，对正态分布的连续数据采用ANOVA进行比较，对不对称分布数据使用Kruskal-Wallis检验对不对称分布进行比较。

研究结果与讨论

患者特征

共纳入829例患者，其中枸橼酸钠血滤置换液组552例，UFH组232例，NA组45例。

图 1  患者CRRT不采用枸橼酸钠血滤置换液的原因

图 2  所有入组患者的基线特征

主要研究终点

1.有效性

相比于UFH组和NA组，枸橼酸钠血滤置换液组显著延长滤器寿命（56.0h vs 36.0 h、22.0 h，P < 0.001），且UFH组和NA组间无显著性差异。因此，枸橼酸钠血滤置换液有利于维持CRRT回路和滤器畅通，减少CRRT停机并延长治疗时间。此外，本研究发现穿刺部位并不影响滤器寿命。

图 3 三组滤器寿命对比

图 4  各组滤器寿命和CRRT参数

2.安全性

出血并发症

与UFH组和NA组相比，枸橼酸钠血滤置换液组红细胞输注数量显著较低（3个单位 vs 5个单位、3个单位，P=0.001）。这可能和枸橼酸通过螯合钙离子发挥抗凝作用，而不直接影响血小板功能有关。此外，各组明显/活动性出血的发生率相似（枸橼酸钠血滤置换液组为31.2%，UFH组为40.3%，NA组为41.2%，P=0.08）。因此，除浓缩红细胞注输数量外，三组间其余出血并发症无显著性差异。见图5。

代谢性碱/酸中毒

枸橼酸钠血滤置换液组代谢性碱中毒发生率显著较高，CRRT 治疗72h后发生率为22.5%，CRRT结束时发生率为32.5%（CRRT结束时，UFH组为16.2%，NA组为13.5%，P < 0.001）。这与后置换使用正常生理浓度HCO3^-置换液有关，这提示，枸橼酸抗凝时应当选取低碱基成品置换液。

相比较之下，枸橼酸钠血滤置换液组代谢性酸中毒发生率显著较低，CRRT 治疗72 h后发生率为3.0%，CRRT结束时发生率为16.8%（CRRT结束时，UFH组为29.1%，NA组为34.6%，P_{枸橼酸钠血滤置换液组vs UFH组}< 0.001，P_{枸橼酸钠血滤置换液组vs NA组}= 0.006）。

电解质紊乱

电解质紊乱包括低钙血症、低钾血症、低镁血症、低磷血症和低钠血症，治疗期间无高钠血症发生。在本研究中，低镁血症和低磷血症的总体患病率较高，与以往研究不同的是，本研究枸橼酸钠血滤置换液组低钙血症的发生率并不高（2.5%），这证明在严谨的方案设计下，可以避免RCA的低钙血症并发症。

次要终点

在肾脏预后方面，患者的透析充分性存在显著差异，枸橼酸钠血滤置换液组为33.6%，UFH组为22.5%，NA组为17.8%（P＜0.0001，且P_{枸橼酸钠血滤置换液组vs UFH组}= 0.006），其余两组间比较均无显著差异，见图4。此外，肾脏预后改善与较长的滤器寿命、枸橼酸抗凝和入院原因有关，而与红细胞注输则无关。

图 5  肾功能预后有关的变量分析

ICU全因死亡率枸橼酸钠血滤置换液组为52.7%，明显低于UFH组（63.4%）和NA组（77.8%）（P_{枸橼酸钠血滤置换液组vs UFH组}= 0.02，P_{枸橼酸钠血滤置换液组vs NA组} = 0.003），但UFH组与NA组间无显著差异。经多变量logistic回归分析发现较长的滤器寿命、枸橼酸抗凝和多尿与较低的死亡风险相关，而无抗凝、较高的SAPS（简化急性生理学评分）评分和APACHE（急性生理学和慢性健康状况评分） IV与较高的死亡风险相关。

图 6 ICU死亡率的变量分析

关于滤器数目和CRRT持续时间，本研究共使用了2926个滤器，总CRRT持续时间为26,765小时。其中，枸橼酸钠血滤置换液组（中位数168小时）和UFH组（中位数144小时）的CRRT总持续时间均显著长于NA组（中位数72小时）。见图4。

此外，研究发现CRRT治疗72小时后出现严重低磷血症的患者机械通气时间更久(34天vs 27.5天，P = 0.02)。

研究结论

本研究通过回顾性分析了10年间接受CRRT治疗的患者数据，发现相比于肝素抗凝和无抗凝剂，枸橼酸钠血滤置换液在减少出血并发症、延长滤器寿命和降低疾病严重程度方面具有优势。尽管不同抗凝策略对死亡率的影响在meta分析中未得到证实，但本研究发现枸橼酸钠血滤置换液可能有助于提高患者的生存率。

结语

Jacobs R等人的研究发现枸橼酸钠血滤置换液在CRRT中具有临床优势，例如可改善疾病严重程度和肾功能预后、降低出血风险、延长滤器寿命，并且有可能提高患者生存率。同时，该研究也说明有必要进一步探索枸橼酸钠血滤置换液的最佳剂量和给药方式，以减少并发症和提高治疗效果，例如使用低碱基成品置换液有助于减少代谢性碱中毒，使用含磷置换液预防低磷血症。此外，枸橼酸钠血滤置换液应当关注患者的长期预后。目前我国已发布相关指南，为RCA在CRRT的应用提供了标准的技术指导，相信今后RCA能够为重症患者带来更多获益。

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参考文献：

1. Jacobs R, et al. Life (Basel). 2024 Oct 14;14(10):1304.

2. Liu SY, et al. Mil Med Res. 2023 May 29;10(1):23.