中药提取物调控铁死亡改善阿尔茨海默病的研究新进展
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是老年人常见的一种神经退行性疾病，进行性记忆障碍是其典型的临床表现。1906年德国学者Alois Alzheimer首次报道了一例老年女性患者，患有慢性进行性痴呆，死后尸检发现脑病理学改变为脑萎缩、神经原纤维缠结（NFTs）改变和老年斑（SP）［1］。最新的流行病学调查显示，中国约有1 507万例60岁以上的痴呆患者，其中包括983万名AD患者［2］。预计到2050年，全球的痴呆患病率将增加2倍［3］。AD在病理上的两大特征为：细胞外以β淀粉样蛋白（Aβ）为中心的SP和细胞内高度磷酸化的微管相关蛋白（Tau）构成的NFTs。由于目前针对AD的确切病因和具体的进展机制尚未有明确的论断，大多数的临床试验集中在Aβ、Tau方向，然而目前的研究结果并不理想。因此，需要进一步寻求新的方向以充分阐明AD的潜在机制。
铁积累会引发铁死亡，这是一种新发现的铁依赖性程序性细胞死亡，并且在形态学、生化和遗传学上与细胞凋亡、各种形式的坏死和自噬不同，主要表现为细胞体积减小和线粒体膜密度升高，缺乏坏死和凋亡的典型特征［4］。相关实验研究证明了长期高剂量的铁暴露会干扰铁稳态和分布，增加氧化应激，加剧线粒体功能障碍和DNA氧化损伤，并诱导神经元丢失，从而增加AD的发病风险［5］。此外，有研究发现铁死亡相关蛋白在AD小鼠海马组织中表达增加［6］，如谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、溶质载体家族7成员11（SLC7A11）、乙酰辅酶A合成酶长链家族4（ACSL4）、磷脂酰乙醇胺结合蛋白1（PEBP1），以上证据均一定程度上表明了铁死亡参与了AD的发病过程。近年来，靶向铁死亡通路调节AD的神经保护药物也逐渐发展起来，特别是中药中的天然活性成分在调节AD铁死亡方面的药物研究。本文综述了AD中铁死亡机制及其调控铁死亡的天然中药成分的研究进展，以期为未来针对铁死亡过程的药物研究和开发提供帮助。
1 文献检索策略
计算机检索PubMed和中国知网数据库，检索时间设定为2018年1月—2024年6月。中文检索词包括“铁稳态”“铁死亡”“铁代谢”“铁过载”“阿尔茨海默病”，英文检索词包括“iron homeostasis”“iron death”“iron metabolism”“iron overload”“Alzheimer's disease”。纳入标准：文献涉及铁稳态、铁死亡、铁代谢、铁过载等与AD之间的关系及作用机制。排除标准：与本文主题无关联，未公开的、无法获取原文的文献。
2 脑细胞中的铁及其代谢
大脑中含量最多的过渡金属是铁，其广泛存在于多种细胞过程中［7］，如线粒体功能、神经元髓鞘形成及神经递质的合成和代谢等。因此，铁的代谢需要严格调节，铁缺乏和超负荷均会引发大脑功能障碍［8］，如婴幼儿时期大脑铁缺乏会导致智力低下以及精神运动障碍，而如果在衰老大脑中铁沉积过多，则与多种神经退行性疾病的发生密切相关，其中就包括AD。细胞水平的铁稳态不仅取决于膜上铁吸收（流入）蛋白的生理表达，还取决于膜上铁释放（流出）蛋白的生理表达。此前的大量研究表明，血-脑脊液屏障（BBB）的内皮细胞是大脑铁吸收的调节位点，大脑吸收铁涉及转铁蛋白/转铁蛋白受体1（Tf/TfR1）、铁蛋白重链（FTH1）、乳铁蛋白-乳铁蛋白受体（Lf/LfR）、分泌性p97-糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定p97（sP97/GPI-P97）通路［9］。神经元、少突胶质细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞膜上存在TfR1和二价金属离子转运蛋白1（DMT1），这表明了其有能力通过TfR1/DMT1或DMT1途径吸收转铁蛋白结合铁（Tf-Fe）或非转铁蛋白结合铁（NTBI），然后由铁转运蛋白1（Fpn1）/血浆铜蓝蛋白（CP）和/或Fpn1/肝素（Heph）途径介导铁释放过程［10］。铁失调是AD中的一个重要过程，而铁死亡是一种将大脑铁失调与神经元死亡联系起来的新兴机制。
3 铁死亡及其代谢机制
3.1 铁死亡
铁死亡是一种具有铁依赖性、由脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡方式。既往研究显示，AD患者的脑组织常表现出与铁死亡一致的病理变化［11］，同时，在人类AD患者脑组织中可以观察到铁蛋白和铁的升高［12］，此外，死后人脑组织样本中的总铁水平与AD诊断后的认知能力下降率呈正相关［13］，这些充分证明了铁死亡与AD之间存在着密切的关系。铁死亡的典型特征包括细胞形态的特定变化（线粒体固缩、嵴消失、双层膜密度增加）、活性氧（ROS）和脂质过氧化物的铁依赖性聚集、谷胱甘肽（GSH）的丢失、GPX4的失活以及一组独特的调控基因［14］。
3.2 铁死亡的代谢机制
由于目前国内外关于铁死亡的代谢调控机制比较复杂，许多方面尚未明确，下文主要从铁代谢紊乱、脂质过氧化、氨基酸代谢3个方面来阐述其可能参与AD的过程。
3.2.1 铁代谢紊乱：铁稳态的维持需要铁代谢的正常运作，包括对铁的摄取、储存、利用和排出。铁失调是铁死亡的标志之一。相关研究表明，铁过载可以在病理过程中直接诱导体内和体外的铁死亡［15］。增加铁蛋白降解或抑制铁蛋白表达，会增加细胞内不稳定铁池（LIP），提高细胞对铁死亡的敏感性，如铁调素和Fpn的表达水平在AD大脑的海马中显著降低［16］。此外，Nedd4家族相互作用蛋白1（Ndfip1）的低表达可能是通过减少DMT1的降解和增加铁积累参与AD的发病［17］。核因子E2相关因子2（Nrf2）通过抑制TfR1表达，影响铁代谢进而调节细胞对铁死亡的敏感性［18］。一项研究表明，铁可以通过诱导小胶质细胞铁死亡和神经元死亡促进AD疾病进展［19］。铁的聚集不仅由Tau磷酸化介导，而且还由铁在二价和三价之间的状态转变介导，过度磷酸化Tau与三价铁离子结合聚集形成了不溶性物质，从而导致AD大脑中NFTs形成［20］。此外，铁代谢的破坏导致细胞内不稳定铁异常升高，随后触发芬顿反应和哈伯-韦斯反应，产生自由基，激活铁死亡［21］。总之，铁吸收增加或铁储存减少均会影响细胞对铁死亡的敏感性。
3.2.2 脂质过氧化：大量脂质过氧化物积累到一个致死水平是铁死亡的另一个特征，脂质过氧化代谢物显示出与淀粉样斑块的共定位，并且与AD进展高度相关［22］。AD病理学中观察到脂质ROS累积和皮质GSH含量降低［23］。脂质过氧化物聚集是铁死亡的核心，脂质代谢组学显示，铁死亡过程中的多不饱和脂肪酸如花生四烯酸（AA）和肾上腺酸（AdA），二者是最容易发生氧化反应的脂质，且易受 ACSL4、溶血卵磷脂酰基转移酶3（LPCAT3）和脂氧合酶（LOX）三种合成酶调控，脂质过氧化的过程中催化产生花生四烯酰-辅酶A与肾上腺酰-辅酶A，最后在LOX的催化下产生AA/AdA-PE-OOH，或分解代谢产生毒性次级产物，如4-羟基-2-壬烯醛（4-HNE）或丙二醛（MDA），而后持续的氧化反应造成细胞膜、质膜结构和功能不可逆破坏，导致细胞膜上的孔隙形成，进而启动神经元的铁死亡，造成神经系统的损伤［17］。实验通过敲除或者抑制上述3种合成酶，可以抑制铁死亡的发生和发展［24-26］。
3.2.3 氨基酸代谢：氨基酸代谢在铁死亡中扮演了重要角色，其中影响铁死亡的2个关键参与者是胱氨酸/谷氨酸逆向转运体（system Xc-）和GPX4，溶质转运家族SLC7A11是system Xc-中不可或缺的组成部分。GPX4作为触发铁死亡的重要靶点，是抗氧化剂GSH系统中的核心酶［27］，细胞GSH的耗竭和GPX4的失活介导了脂质过氧化物（LPO）的形成并参与铁死亡，可作为铁死亡的关键调节因子［28］。有研究表明，海马体和额叶皮质的GSH水平有可能成为预测AD的生物标志物［13］。此外，相关实验观察到AD大鼠中铁死亡关键因子GPX4和SLC7A11的表达降低，TfR水平升高，给予Fer-1治疗后得到改善［29］，表明维持细胞中正常的GSH水平和GPX4功能，可以抑制铁死亡的发生。铁死亡可由某些小分子诱导，包括Erastin和RSL3，特别是RSL3可直接抑制GPX4活性，而Erastin通过抑制system Xc-，间接降低GSH和GPX4的生物合成［17］，无论是间接或直接抑制GPX4，均会导致清除脂质过氧化物能力不足，细胞内脂质过氧化物积聚，诱发铁死亡。
4 AD与铁死亡
脑铁水平和分布的改变受控于参与铁运输、储存和铁稳态调节的几个关键分子，例如TfR1［30］、Tf［31］、血清铁蛋白（SF）［32］和Fpn1［33］，这些分子共同促进了AD的发生和发展。此外，在AD的相关实验中存在铁沉积、脂质过氧化和GPX4下调等现象，这些改变与铁死亡之间存在交互作用［34］，很有可能是通过铁死亡通路的激活，进而加剧神经元损伤。在AD人体试验中的相关研究通过磁共振成像发现了铁死亡的证据，磁共振成像在AD受试者体内检测到海马体中铁含量升高和组织完整性降低［35］。脑组织中铁超载可导致细胞抗氧化能力下降和脑细胞中大量脂质ROS积累［36］，最终对敏感的亚细胞结构造成灾难性的氧化损伤，引发铁死亡。另有证据显示，脑皮质的铁升高可能与Aβ相结合，加速AD的临床进展［37］。在AD动物实验中的铁死亡证据发现，GPX4作为铁死亡关键调节因子，参与了抑制脂质过氧化过程，当应用铁死亡抑制剂利普司他汀-1时，可观察到减轻Gpx4BIKO小鼠的神经退行性改变和炎症［38］，这表明铁死亡可能是AD等疾病中重要的神经退行性机制。此外，Aβ25-35诱导的雄性Wistar大鼠实验结果表明，铁死亡和坏死性凋亡通过mGLUR5和STIM蛋白参与Aβ神经毒性，还验证了铁死亡途径是Aβ毒性中坏死性凋亡现象的上游［29］。在AD细胞实验中的铁死亡证据发现，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 氧化酶 4（NOX4）是AD期间受损星形胶质细胞中脂质过氧化衍生的铁死亡的上游分子靶标。NOX4的升高通过4-HNE的积累和形态学细胞毒性，损害线粒体代谢，促进铁死亡［39］。此外，通过对AD和健康人的多个单细胞进行scRNA-seq分析，发现AD中的少突胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞前体细胞（OPCs）3个细胞簇发生显著变化，并且在星形胶质细胞中鉴定出2种与铁死亡相关的枢纽 mRNA［FTH1 和 亚精胺/精胺N1乙酰转移酶1（SAT1）］，FTH1负责细胞内铁储存和细胞铁代谢，SAT1可诱导脂质过氧化，并使细胞在ROS诱导的应激下发生铁死亡［40］。此外，铁死亡抑制剂已被证明可有效减少由Aβ聚集引起的神经元死亡和神经功能障碍［41］。以上证据表明，AD与大脑中的铁死亡密切相关，靶向铁死亡的研究可能对AD的治疗有新的启发。
5 天然中药有效成分在AD中调控铁死亡的作用及机制
中药提取物主要通过抗氧化、抗炎、促进自噬及神经保护，调控铁死亡相关通路的级联反应，抑制铁死亡，改善AD（表1）。
5.1 红景天苷（salidroside，Sal）
Sal是从红景天中提取的生物活性成分，具有抗氧化、抗炎、促进自噬及神经保护等作用［42］。有研究表明，神经元铁死亡和CD8T细胞参与了SAMP8小鼠认知障碍的过程［43］。使用Sal可减少Aβ积累和铁沉积，降低TFR1蛋白的表达，上调SLC7A11蛋白的表达，通过激活Nrf2/GPX4轴，减轻神经炎症和氧化应激，改善线粒体超微结构，减少CD8T细胞浸润和小胶质细胞过度活化，从而减轻认知障碍并改善神经元损伤和铁死亡。
另有实验研究表明，Sal可能通过激活Nrf2/HO1信号通路，减弱神经元铁死亡来发挥神经保护作用，Sal的干预增强了HT22细胞活力，减轻神经元细胞损伤，改善线粒体膜密度和膜电位，降低细胞内铁离子，降低ROS的产生，降低MDA水平，提高SOD的水平，下调铁死亡相关蛋白的表达，降低小鼠海马的铁死亡［44］。
5.2 连翘酯苷A（forsythiaside A，FA）
FA是从连翘的风干果实中分离出来的，具有抗炎、保肝、抗病毒及神经保护等显著的药理特性［45］。近年来，FA通过调控铁死亡治疗AD方面的研究逐渐深入。有研究在β淀粉样前体蛋白（APP）/PS1双转基因AD小鼠中观察到，应用FA减少了大脑中Aβ沉积和p-Tau水平，抑制星形胶质细胞活化，减少铁沉积和脂质过氧化，通过激活Nrf2/GPX4轴，减少促炎因子的分泌，减轻神经炎症，并提高细胞活力，增强多巴胺能信号传导，从而改善记忆和认知障碍［46］。
5.3 芍药苷（paeoniflorin，Pae）
Pae是从芍药的干燥根中提取的主要有效成分，具有抗炎、抗癌、神经保护及免疫调节等多种生物学效应［47］。在AD模型APP/PS1小鼠中，Pae可特异性地结合P53，减轻氧化应激损伤，增加超氧化物歧化酶（SOD）表达，并降低脑组织中的铁离子，参与铁氧化的负反馈调节，抑制铁变态反应，减少神经元损伤，缓解了细胞凋亡，最终改善了AD症状［48］。
5.4 淫羊藿苷（icriin，ICA）
ICA是淫羊藿的干燥茎叶提取物，具有抗炎、抗肿瘤、保护心脏、促进成骨及神经保护等作用［49］。研究显示，ICA可降低大脑中的铁离子含量，提高JC-1聚合水平，提高聚合物/单体比例，抵抗氧化损伤。此外，研究发现MDM2可能是ICA在AD和铁死亡中的共同靶点，ICA可能通过激活PI3K/AKT通路，抑制Ser396、Ser404和Thr205位点的Tau过度磷酸化，降低Aβ25-35诱导的PC12细胞凋亡。总的来说，ICA通过抑制线粒体脂质过氧化损伤，缓解神经元的铁死亡，改善AD小鼠的神经损伤［50］。
5.5 何首乌苷（tetrahydroxy stilbene glucoside，TSG）
TSG是从何首乌中提取的生物活性物质，具有抗炎、抗氧化、保护肝脏、抗衰老及神经保护作用［51］。实验研究了TSG给药后APP/PS1小鼠中铁死亡的相关蛋白和酶，促进了GSH/GPX4/ROS和Keap1/Nrf2/ARE信号通路的激活，改善脂质代谢、脂肪吞噬、蛋白质、铁死亡、金属离子结合、调控相关基因的表达，恢复线粒体功能，调节氧化应激和抗炎反应，促进细胞存活并减少Aβ沉积。也就是说，TSG通过GPX相关铁死亡改善了AD［52］。
5.6 远志皂苷元（senegenin，Sen）和细叶远志皂苷（tenuifolia，Ten）
Sen是从远志的干燥根中分离出的主要生物活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗抑郁及神经保护等多种药理活性［53］。Aβ25-35诱导的PC12细胞模型在加入Sen后，其氧化损伤水平降低，脂质代谢水平改善，铁死亡相关蛋白表达减少，同时，线粒体去极化逆转，线粒体超微结构完整性得到保护。总的来说，Sen对Aβ25-35诱导的铁死亡表现出很强的神经保护活性［54］。
远志的另一种活性成分——Ten。研究显示，Ten可影响神经元传递及突触可塑性，控制细胞凋亡和钙信号传导，降低m-钙蛋白酶表达，维持钙蛋白酶系统稳定。通过抑制HT22细胞的氧化应激及铁死亡，促进细胞存活，增加突触蛋白表达，抑制海马神经元凋亡，从而改善小鼠记忆障碍。总之，Ten可能通过激活SLC7A11/GSH/GPX4多种信号传导预防AD样表型［55］。
5.7 银杏内酯B（ginkgolide B，GB）
GB是从银杏叶中提取的活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡及神经保护等作用。衰老加速P8（SAMP8）的小鼠实验结果表明，GB可有效改善认知功能障碍和AD相关病理，如氧化应激、神经炎症和Nrf2/GPX4通路介导的铁死亡［56］。另外，通过对GB处理的Aβ1-42诱导的细胞损伤进行蛋白质组学分析，发现通过激活PSEN2/SPP1/SLC7A11通路可调控细胞凋亡和铁死亡［57］。GB的应用改善了神经炎症，抑制细胞氧化损伤，缓解了Aβ1-42低聚物引起的细胞毒性和细胞凋亡，揭示了GB对细胞损伤的神经保护作用。
5.8 小檗碱（berberine，BBR）
BBR是从中药黄连中分离出来的一种天然生物碱，具有抗炎、抗肿瘤、降血脂、保护肝脏、调节肠道菌群及神经保护等作用［58］。近期研究表明，应用BBR可影响3×Tg-AD模型小鼠大脑中的异常铁累积。该实验观察到，BBR减少了大脑中Aβ斑块、过度磷酸化Tau蛋白、神经元丢失和脂质过氧化物水平，改善线粒体损伤，此外，BBR减弱了铁死亡相关蛋白的表达，可能通过调控AMPK/GSK3β/Nrf2通路从而抑制铁死亡［59］。
5.9 番泻苷A（sennoside A，SA）
SA是一种从番泻叶中分离得到的生物活性成分，具有通便、抗肥胖、抗肿瘤、抗炎、调节肠道菌群和神经保护作用［60］。一项APP/PS1小鼠AD模型的实验验证了SA可改善认知功能，减轻组织病理学损伤和海马细胞凋亡，消除AD诱导的高Fe2+小鼠海马体中的内容物，降低GSH含量，逆转促炎细胞因子和蛋白水平［61］。通过降低肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）-核因子κB（NF-κB）的活化，缓解脂多糖（LPS）诱导的BV2细胞凋亡、铁死亡、氧化应激和炎症。
5.10 旋覆花内酯（1，6-O，O-diacylbritannilactone，OABL）
OABL是从欧亚旋覆花中分离得到的活性成分，是一种具有潜在抗神经炎症活性的新型药物［62］。OABL具有良好的BBB渗透特性和低细胞毒性，在细胞实验中表现出对氧化凋亡和铁死亡的神经保护作用，改善了5xFAD小鼠的认知障碍。通过抑制NF-κB信号通路的激活，抑制星形胶质细胞增生和小胶质细胞的活化，而表现出有效的抗炎特性，恢复了小鼠海马体和皮质中成熟棘数，缓解了突触神经元损伤和氧化应激，从而抑制铁死亡的发生［63］。
5.11 圣草酚（eriodictyol，ED）
ED是一种天然黄酮类化合物，主要存在于柑橘类水果和一些中草药的果皮中［64］，具有抗炎、抗氧化、保肝、抗癌、抗自由基和神经保护等功效［65］。研究发现，ED可以抑制APP/PS1小鼠大脑中的Aβ聚集和Tau磷酸化，保护线粒体功能，通过减少铁摄入量和增加铁输出来保持细胞中的铁平衡，抑制脂质过氧化损伤和铁死亡的发生，改善老年小鼠的认知缺陷。实验表明，ED可能是通过激活Nrf2/HO-1信号通路达到抗铁死亡作用，缓解记忆障碍和AD样病理变化［66］。
5.12 表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）
EGCG是从绿茶叶子中分离出的一种天然多酚，具有广泛的药理学能力，例如抗炎、抗癌、抑制凋亡、自由基清除及神经保护等作用［67］。EGCG可用来充当抗氧化剂，抑制APP的翻译和/或刺激人可溶性淀粉酶前体蛋白α（sAPPα）的分泌，调节LIP，通过激活PKC诱导非淀粉样sAPPα释放，并抑制Aβ肽的生成［68］。EGCG作为铁螯合剂，可直接激活缺氧诱导因子1α（HIF-1α）通路，而该通路取决于铁依赖性酶HIF-脯氨酰-4-羟化酶（HIF-P4Hs）的活性。EGCG消除大脑中多余的铁，防止其在氧化应激条件下积累。减少了Tau蛋白的过度磷酸化和聚集，促进了APP加工的非淀粉样蛋白生成途径，从而阻止了Aβ的形成及其随后的积累［69］。
5.13 仙茅苷（curculigoside，CUR）
CUR是从植物仙茅的根茎中提取的天然活性物质，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗抑郁、调节免疫、抗骨质疏松及神经保护等作用［70］。通过胃内给药CUR，改变了OA和东莨菪碱诱导的神经毒性中有关铁死亡相关标志物的水平，来保护神经元。通过激活GPX4/SLC7A11通路，缓解铁中毒导致的脂质过氧化，提高神经元活力，调控线粒体功能障碍，降低AD小鼠海马体和皮质中的铁死亡，改善AD模型小鼠的认知障碍［71］。另有数据表明，CUR在体外实验中表现出很强的神经保护作用，能够减少Tau寡聚化，抑制氧化剂H2O2和Fe3+的毒性引发的神经退行性改变［72］。
5.14 大黄酚（chrysophanol，CHR）
CHR是从大黄中提取出来的有效单体，研究表明其具有显著的抗肿瘤、保肝、抗炎、抗凋亡及神经保护的作用［73］。CHR在Aβ25-35诱导的AD大鼠模型中显示出来的干预效果可能通过激活GSH/GPX4通路发挥作用，其降低了脂质过氧化物、铁死亡水平、海马神经元损伤水平，提高了学习记忆和空间记忆水平。此外，CHR还能改善线粒体病理损伤，保护和恢复神经元超微结构完整性，提高细胞活力［74］。这些表明CHR可能通过降低AD损伤模型中铁死亡水平发挥保护作用。
5.15 麝香水提物（water extract of moschus，WEM）
WEM是从动物林麝（Moschus berezovskii Flerov）脐下分泌物中提取的有效成分，具有保护心脏、抗炎、抗氧化、抗癌及神经保护等作用［75］。实验使用HT22细胞模型研究AD中的铁死亡，其潜在机制可能是通过激活Keap1/Nrf2通路来减少相关脂质过氧化物的积累，减轻了erastin诱导的细胞损伤，促进了HT22的细胞活力，调控GPX4/SLC7A11表达和铁代谢稳态，从而实现神经保护。此外，WEM可以在体外调控铁代谢相关蛋白，防止细胞内铁的积累，减少ROS的产生，来抑制铁死亡［76］。
5.16 茯苓酸（pachymic acid，PA）
PA是从茯苓中提取的有效成分，具有抗氧化、抗肿瘤、诱导自噬及神经保护等多种药理作用［77］。相关实验研究了PA对AD大鼠认知障碍的影响，结果显示，PA治疗有效改善了AD大鼠的认知功能障碍，减少了海马组织的异常铁沉积，使用Nrf2抑制剂后可逆转此前的实验结果。证明了PA可通过激活Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路抑制铁死亡，从而改善AD大鼠海马神经元病理损伤与认知障碍［78］。
6 小结与展望
一些铁死亡特异性抑制剂已经在临床试验中显示出可能的临床益处，均不同程度地改善了AD。金属离子螯合剂的代表药，如去铁胺（DFO）［79］，通过鼻内给药，可改善AD动物模型的学习和记忆能力，其作用途径可能是通过直接铁螯合、HIF-1α的活化或通过磷酸化使GSK-3β失活而实现。另一种铁死亡抑制剂的代表药，如铁抑素1（Fer-1），可以有效抑制胞质和脂质ROS的产生，抑制氧化毒性来保护HT22细胞。尽管目前这些药物在AD的治疗上有一定的临床疗效，但作为新晋的人工合成的药物，其远期疗效和药效稳定性尚不清楚，其参与AD铁死亡的具体作用靶点和机制仍需完善，此外，还需通过长期临床观察其是否会破坏细胞中重要的铁依赖性生理功能，以及是否会在AD合并其他疾病的情况下也能持续安全有效。
此外，部分中药复方的应用，也参与了调控铁死亡改善AD的症状。淫羊藿苷-黄芪甲苷-葛根素（淫黄葛，YHG）合剂［80］，由淫羊藿、黄芪和葛根的有效单体组成，可以改善APP/PS1小鼠学习记忆能力，减少脑部老年斑沉积，通过增强铁死亡氨基酸代谢通路，提高抗氧化能力，减轻神经元铁死亡。酸枣仁汤［81］可通过激活DJ-1/Nrf2信号通路，缓解AD小鼠的Aβ沉积、神经元丢失和突触损伤，来缓解AD小鼠的铁死亡，改善认知障碍。相较于单一中药有效成分，复方的临床应用难以确保药物浓度的有效性和给药的方便性。目前，实验研究大多集中于单味药及其主要活性成分在AD中的作用机制，对复方的基础研究较少，如药效物质基础、药物代谢成分分析及其在AD中深层次的机制探讨。临床研究方面目前多集中于单一神经系统疾病的临床疗效观察，对深层次的机制研究较少，且缺乏大规模、多中心、高质量的随机对照试验。
铁是人脑中含量最多的金属元素，是维持人体代谢和生命活动的重要物质，其在大脑中的过度积累，可进一步引发铁死亡。AD患者脑中的铁死亡一直是近年来研究者关注的焦点，那些经历着铁死亡的细胞中，胞质中的ROS和脂质明显增多，还伴随着线粒体体积的变小和细胞膜密度的增加。通过既往研究不难发现，铁死亡在AD的发生和发展中可能发挥着重要作用，由于目前已有的相关研究还处在起步阶段，如何在不干扰铁稳态生理功能的情况下减少铁死亡，未来还需进一步挖掘具有神经保护的最佳抗铁死亡靶点。此前以Aβ为治疗靶点的药物开发未能在临床试验阶段成功，铁死亡作为新的潜在靶点，为后续开发新的AD治疗药物开辟了方向。目前，西医的一线治疗用药虽然在一定程度上可改善AD的症状，但治疗作用却因人而异，且并不能减少和阻止AD导致的神经元损伤，不能逆转病程进展。此外，还存在不良反应及耐受问题，临床疗效未令人满意。在此背景下，文章系统性地介绍了一系列通过靶向铁死亡治疗AD的中药，如红景天、远志、银杏、茯苓等，其在治疗过程中展现出疗效显著、不良反应小等明显优势。未来需要研究者继续研究完善铁死亡在AD发病中的确切机制，丰富相应的临床试验验证，开展更多中药复方干预铁死亡防治AD方面的实验研究。此外，多数中药抗AD机制研究目前仍处于体外和动物实验阶段，未来需要探索中医辨证论治的实验模型，更好地发挥中医的特色。
参考文献略
最后编辑于 2024-12-09 · 浏览 1240
