预后营养指数对腹膜透析患者心血管疾病死亡的影响：一项多中心回顾性队列研究
目前，我国慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患病率约为8.2%［1］，随着患者肾脏功能的下降，CKD进展至终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）后需行肾脏替代治疗，给社会和患者带来重大的经济负担［2］。腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）是ESRD患者肾脏替代治疗方法之一，因其具有操作简便、经济成本较低、血流动力学相对稳定、有较高的早期生存率、可居家治疗并能较好地保护患者残余肾功能等独特优势，被临床广泛应用［3］。尽管目前治疗策略不断优化，但心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）死亡仍然是PD患者最常见的死亡原因，约占ESRD患者总死亡率的40%［4-6］。这与患者自身的营养状况和炎症免疫反应等密切相关［7］。预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）是一个评估患者免疫、炎症和营养状态的综合指标，已被广泛应用于肿瘤等多种疾病预后的评估［8-13］。在CKD中，PNI与PD患者的预后密切相关［14-18］。此外，更有研究指出，低PNI是预测PD患者CVD死亡及全因死亡的重要指标［19-20］。这表明PNI不仅能反映PD患者的预后，还与其心血管健康状况有关。然而，以上研究大多为单中心，样本量相对较小，不能完全反映影响患者预后的相关因素，并且PNI对PD患者CVD死亡的影响文献报道较少，最佳评估PNI时间点的研究尚未达成一致。本研究采用4个中心PD患者首年PNI评分（基线、第3个月、第6个月、第9个月、第12个月的PNI平均水平），旨在分析其与CVD死亡的关系，探讨其对PD患者预后的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
纳入2000-01-01—2019-07-01在南方医科大学南方医院、南方医科大学顺德医院、佛山市第一人民医院以及赣州市人民医院4所中心置管并开始接受PD治疗的1 640例PD患者作为研究对象。
1.1.1 纳入标准：（1）研究期间首次行PD置管术；（2）年龄≥18岁；（3）持续PD治疗≥12个月；（4）交流无障碍，精神及认知正常者；（5）愿意接受并配合本研究的开展者。
1.1.2 排除标准：（1）数据缺失的患者；（2）由血液透析转PD或肾移植失败后转PD者；（3）PD前合并恶性肿瘤、血液系统疾病、免疫系统疾病、严重心律失常、急性心肌梗死、肝硬化、人类免疫缺陷病毒感染、移植等，或使用糖皮质激素、降脂药以及免疫抑制剂等；（4）开始PD 3个月内合并急性或严重感染；（5）未能规律随访的患者（1年内至少随访2次）；（6）12个月内死亡或发生CVD死亡者。本研究已通过南方医科大学南方医院医学伦理委员会批准（批准号：NFEC-2019-191），免除知情同意。
1.2 研究方法
1.2.1 资料收集：收集所有患者开始行PD治疗前1个月及治疗后定期随访的一般人口学资料、实验室检查数据及随访资料。包括性别、年龄、文化程度、婚姻状态、吸烟史（累计或连续吸烟≥6个月，平均每日吸烟≥1支）、饮酒史（累计或连续饮酒≥6个月，平均每日饮酒量>20 g）、并发症、原发性肾脏病、收缩压、舒张压、身高、体质量、透析时长、首次PD时间、用药史；外周血淋巴细胞计数（LYM）、血白蛋白（ALB）、血红蛋白（HGB）、空腹血糖（GLU）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、全段甲状旁腺激素（iPTH）、C反应蛋白（CRP）、血校正钙（Ca2+）、血磷（P3+）、血钠（Na+）、血钾（K+）、血氯（Cl-）、血肌酐（Cr）、血尿酸（UA）、血尿素氮（BUN）、铁蛋白（Fer）、24 h尿量（UV/24 h）、24 h超滤（UF/24 h）、每周总尿素清除指数（Kt/V）、腹膜转运类型、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ACEI/ARB）、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）等。
1.2.2 指标计算：BMI（kg/m2）=体质量（kg）/身高2（m2）；PNI=ALB（g/L）+5×LYM（×109/L）；首年PNI=（基线PNI+第3个月PNI+第6个月PNI+第9个月PNI+第12个月PNI）/5。
1.2.3 随访时间及研究终点：对患者进行随访，随访截止时间为2021-07-01。研究终点为随访截止、死亡、转为血液透析治疗、转至其他透析中心、肾移植、肾功能恢复及失访。终点事件为CVD死亡并记录患者生存时间及具体死亡原因。
1.2.4 结局定义：CVD死亡为心搏骤停、心律失常、急性心肌梗死、心肌病、动脉粥样硬化性心脏病、充血性心力衰竭、缺氧缺血性脑病、缺血性脑损伤、脑血管意外和周围血管疾病引起的死亡。
1.3 统计学方法
使用SPSS 26.0、R 4.3.0版本、Stata 18.0和GraphPad Prism统计学软件进行数据分析。应用限制性立方条图（restricted cubic spline，RCS）分析PD首年PNI与PD患者CVD死亡风险之间的非线性关联。采用受试者工作特征（ROC）曲线、约登指数与ROC曲线下面积（AUC）评价PD首年PNI对PD患者CVD死亡的预测价值并确定最佳临界值。采用Cox风险回归模型分析PD患者CVD死亡的独立危险因素，Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-rank检验比较两组间生存率的差异。本研究所有检验为双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 PD患者的临床转归及死因分析
本研究共纳入1 640例PD患者，主要原发病为原发性肾炎449例（27.38%），其次为高血压肾病63例（3.84%）和糖尿病肾病62例（3.78%），梗阻性肾病58例（3.54%），其他继发性肾炎12例（0.73%），多囊肾6例（0.37%），其他990例（60.37%）。男882例（53.78%），女758例（46.22%）；年龄18~88岁，平均年龄（49.8±14.0）岁；高血压1 576例（96.10%），糖尿病239例（14.57%）。随访时长12~132个月，中位随访时长30个月，至随访结束时，1 640例PD患者中，935例（57.01%）持续PD，149例（9.09%）死亡，228例（13.90%）转血液透析，255例（15.55%）肾移植，29例（1.77%）转其他中心治疗，6例（0.37%）肾功能恢复，23例（1.40%）失访，15例（0.91%）其他。149例死亡PD患者中，CVD死亡73例（48.99%），猝死8例（5.37%），感染性休克6例（4.03%），创伤致死3例（2.01%），肝癌破裂1例（0.67%），多器官衰竭1例（0.67%），肿瘤1例（0.67%），原因不明56例（37.58%）。
2.2 首年PNI与PD患者CVD死亡风险之间存在线性关系
本研究采用RCS可视化PNI与PD患者CVD死亡之间的关系，结果表明，PNI整体具有统计学意义（P<0.001），PNI与CVD死亡事件呈线性关联（P for Nonlinear=0.655），见图1。
2.3 PD首年PNI对PD患者CVD死亡的预测价值
ROC曲线结果显示（图2），PNI预测PD患者CVD死亡的AUC为0.717（95%CI=0.659~0.775，P<0.001），灵敏度为74.0%，特异度为58.6%，根据约登指数最大值确定cut-off为40.46，以40.46为分界值，将患者分为低PNI组703例与高PNI组937例。Log-rank检验结果显示，低PNI组CVD生存率低于高PNI组，差异有统计学意义（χ2=26.685，P<0.001），见图3。
2.4 PD首年PNI对PD患者CVD死亡的影响
以PD患者是否CVD死亡为因变量（赋值：是=1，否=0），以患者人口学资料、实验室检查指标、PD指标及PNI为自变量，进行单因素Cox风险回归模型分析，模型1结果显示，PD首年PNI降低是PD患者CVD死亡的危险因素（HR=3.62，95%CI=2.15~6.11，P<0.001）。进一步多因素Cox回归模型分析发现，即便校正了性别、年龄、原发性肾脏病、高血压史、糖尿病史、PD时长及CVD病史等多个混杂因素，PNI降低（HR=7.76，95%CI=1.72~35.06，P=0.008）仍是CVD死亡的独立预测因素，见表1。
2.5 亚组分析首年PNI在PD患者CVD死亡风险中的影响
本研究对PD患者性别、年龄、是否合并高血压史、糖尿病史、CVD病史、是否使用RASS、是否使用ACEI/ARB进行亚组分析，并调整Cox回归中的协变量，观察在不同人口学特征中首年PNI对PD患者CVD死亡的影响差异。结果表明，高PNI组与低PNI组之间与其他亚组无明显交互作用（Pinteraction>0.05），结果基本稳健，见图4。
3 讨论
在ESRD的治疗和管理中，营养不良是PD患者严重的并发症之一，其不仅与CKD的发生、进展密切相关，还被认为是心血管事件与死亡的危险因素［21］。CKD患者营养不良的症状主要包括消瘦、BMI下降、全身乏力、免疫力降低和易感染等［22］，这些症状一方面会加剧疾病的进展，增加患者住院率，另一方面还会严重影响患者的生活质量，并加重其家庭负担等［23］。因此，早期识别并评估患者的营养状态尤为关键。
目前，评估PD患者营养状态的方法有很多种，包括传统的营养评估方法，如迷你营养评估（Mini Nutritional Assessment，MNA）［24］、营养不良-炎症评分（Malnutrition-inflammation Score，MIS）［25］、整体营养状况主观评估（Subjective Global Assessment，SGA）［26］以及营养风险筛查2002（Nutritional Risk Screening，NRS 2002）［27］。这些方法虽然能够识别PD患者的营养不良，但由于评分标准复杂或检查项目过于耗时繁琐，患者的配合度相对较低，导致其在临床应用中相对受限。因此，寻找一种更为简单适用的评估方法仍是当前研究的重点。
ALB是评估患者营养状况和炎症状态的重要指标，在PD患者中，低ALB与不良预后有关［28］。一方面，随着肾功能逐渐减退，肾小球过滤的白蛋白量增多，而肾小管对其的重吸收能力下降，这导致ALB含量减少。另一方面，在PD过程中，蛋白质经腹透液流失的情况加剧［29］。持续低蛋白血症不仅会损害患者的免疫和营养状况，还会增加患者的死亡风险［30］。此外，PD患者常伴有蛋白质能量消耗（protein-energy wasting，PEW），表现为蛋白质和能量的消耗，这不仅影响了患者的营养状态，也直接影响了ALB水平［31］。
LYM是评估患者在疾病期间的免疫反应和免疫系统平衡的关键指标，作为体内主要的炎症细胞之一，较低的LYM与腹膜透析相关性腹膜炎（peritoneal dialysis-associated peritonitis，PDAP）患者治疗失败的高风险有关［32］。PDAP频繁发作可引起腹膜纤维化，导致腹膜功能丧失、残余肾功能下降并增加PD患者的拔管率和退出率［33］。LYM还通过释放多种免疫调节物质（包括白介素、肿瘤坏死因子和干扰素）在调节免疫反应方面发挥作用。
PNI通过综合评估ALB和LYM预测患者的预后，更全面地反映了患者的营养、炎症和免疫状态［34］，具有客观、简便、易得、低成本的特点。与其他临床营养评分系统（如MIS［25］、SGA［26］、NRS［27］）相比，PNI在预测血液透析患者的死亡和住院风险方面表现更优［35］。此外，PNI不仅适用于成年CKD患者，还可用于儿童CKD，表明PNI在不同年龄层CKD患者中的广泛适用性［34］。研究还发现，PNI与其他生物标志物（如磷浓度）之间的交互作用可能影响其对死亡率的预测［36］。这种作用为临床实践提供了多维度的分析视角，有助于更深入地理解营养状态与疾病进程之间的复杂关系。
近年来，尽管多项研究揭示了PNI在预测PD患者预后的作用［15-16，19-20］，但其在评估PD患者营养状况和预后中的最佳时间点仍有待明确。以往的研究选择了不同的时间点来评估PNI与PD患者预后的相关性，本研究将观察的时间点放在PD治疗后第1年，并与之前的研究结论进行比较。2017年，PENG等［20］研究表明，PD开始时的低PNI与CVD死亡率增加独立相关；2020年，YANG等［16］研究表明，在透析前1周内，PNI与PD患者的全因死亡和CVD事件独立相关；2021年，武侠等［15］研究结果表明，在启动PD治疗时，PNI对于评估患者的预后具有一定的指导意义；2023年，刘志超等［19］研究表明，在PD开始的前3个月内，PNI能够有效反映患者的营养状况，并且PNI下降是PD患者全因死亡的危险因素。这些研究主要区别在于观察时间点的不同，但研究的主要结论均强调了PNI在预测PD患者预后中的重要性。
然而，关于评估PNI最佳时间点的研究尚未达成一致，部分原因可能为PD患者透析后的营养状况较透析前有所波动［37］，改善或是恶化在现有的研究中尚不明确。透析开始的12个月内，患者经历了从急性适应期向慢性稳定期过渡的关键时期，这一过程仍然存在不同程度的低蛋白血症、贫血、炎症等现象［38］，这些会影响患者的营养状况。此外，ROCCO等［39］在1993年指出，12个月低ALB水平是PD患者死亡的最佳预测指标。但近年来的研究趋势倾向于探索复合指标的预测价值，却忽视了PD置管后稳定透析时长对患者预后的影响。因此，本研究采用PD治疗首年的PNI作为评估指标，通过设置5个随访点，包括基线、第3个月、第6个月、第9个月以及第12个月的PNI，计算其均值，旨在更全面、客观地反映进入PD治疗且经历初期不断调整方案后相对稳定状态下的营养状况并预测其预后。
研究结果表明，随访期间，低PNI组（PNI<40.46）CVD生存率低于高PNI组。生存分析结果表明，低PNI组患者生存时间缩短，其死亡率高于高PNI组患者，与刘志超等［19］研究结果一致。RCS结果表明，PNI与PD患者CVD死亡风险之间存在明显的线性关联，PNI水平越低，CVD死亡风险越高，进一步证实了两者间的负相关性。进一步的Cox风险回归模型分析，在调整了性别、年龄、高血压史、糖尿病史、PD时长、CVD病史、腹膜转运类型、炎症标志物及HGB等混杂因素后，排除快速转运、慢性炎症状态或者治疗任何可能损害营养状况的显性或隐匿性共存疾病等干扰，低PNI组的CVD死亡风险依旧显著（HR=7.76，95%CI=1.72~35.06，P=0.008），亚组分析结果仍稳健，无明显交互作用。因此，本研究结果表明，首年PNI评分下降为PD患者CVD死亡风险的独立危险指标。
4 小结
首年PNI评分与PD患者的CVD死亡有关，以该类指标为基础的综合评价系统可以应用于预测PD患者的CVD死亡。定期监测PD患者的营养和免疫状态，及时给予个性化干预措施，有助于提高患者生存率，改善患者的预后。同时，本研究尚存在一定局限性，一方面应该增加营养师询问患者的膳食摄入情况，评估每日膳食蛋白质摄入可估计患者的基础营养状况。另一方面为回顾性的多中心研究，可能存在一些潜在的偏倚，诊断效能结果并不理想，如能开展部分前瞻性研究将得到更为科学的研究结论。
参考文献略
最后编辑于 2024-12-09 · 浏览 1019
