恶性高血压伴肾脏 TMA，确诊罕见「尿毒症」，如何治疗恢复更快？

非典型性溶血尿毒综合征（aHUS）是一类补体介导的血栓性微血管病（TMA），以微血管病性溶血性贫血、多器官损伤和血小板减少三联征为主要临床特点 ^[1]。aHUS 与恶性高血压相关 TMA 均可表现为 TMA 病变、恶性高血压及肾功能不全，即使肾穿刺病理也难以明确鉴别^[2]。而且 aHUS 为排除性诊断^[1]，排除血栓性血小板减少性紫癜（TTP）及继发性 TMA（包括恶性高血压相关 TMA）后，才能诊断 aHUS，因此两者鉴别困难，诊断难度大。

最近的研究证据表明，这些继发性 TMA 的病因很可能与 aHUS 共存，并可能在遗传易患 aHUS 的患者中触发补体系统的激活^[3]。

我国《补体相关性肾病诊断和治疗专家共识》^[1]指出：所有因继发因素导致的 aHUS 均应接受支持治疗，并建议尽早使用补体抑制剂治疗，避免错过治疗时机所致不可逆肾损伤。

山东大学齐鲁医院肾内科张晓慧教授分享了一例恶性高血压伴肾脏 TMA 的病例，患者主诉「乏力 1 月」就诊，确诊 aHUS，经治疗后各检验指标均正常。一起来看看这个病例中有哪些治疗经验值得学习。

一、病例回顾：恶性高血压起病、降压后肾功能损害进行性加重，确诊 aHUS 后优化治疗方案，预后良好

l 患者基本信息

36 岁男性，主诉「乏力 1 月」就诊，于 2023 年 12 月 27 日入院。

l 现病史

患者 1 月前无明显诱因出现乏力症状，伴头晕不适，无明显恶心、呕吐，无发热，无咳嗽、咳痰，就诊于当地医院，测血压约 190/140 mmHg，服用「硝苯地平、倍他乐克」，血压控制不理想，1 天前患者就诊于我院，测血压示190/116 mmHg，考虑患者「高血压」诊断明确，现为求进一步诊疗收住我科。患者自患病以来，神志清，精神可，睡眠和饮食可，大便正常，夜尿增多，体重无明显变化。

l 既往史

平素健康状况良好；否认「糖尿病史」，承认「高血压史」，否认「冠心病史」；否认「结核和肝炎等传染病史」；预防接种随当地进行；否认外伤与手术史；否认输血史；药物或食物过敏史：无 。

l 既往史

父亲因「脑梗死」去世，母亲健康、兄弟、姐妹健康，无与患者类似疾病，无家族遗传倾向的疾病，家族成员中无确诊 aHUS 患者。

l 入院查体

体温：36.3 ℃，心率：88 次/分，血压：167/107 mmHg，呼吸：18 次/分，神志：神志清，外观：双侧下肢轻度水肿，余无明显异常，听诊：无异常，其他：无。

l 辅助检查

表 1 患者辅助检查结果

超声检查：双肾弥漫性病变

眼底检查：高血压视网膜病变：后极部视网膜在位，可见散在点状、片状出血及棉绒斑。

图 2 患者眼底检查结果

l 病理检查结果：符合血栓性微血管病（进展性/恶性高血压病性肾损害）

图 3 患者病理结果

l 诊断

补体介导的 TMA：aHUS

l 诊断思路

根据患者微血管病性溶血性贫血（MAHA）（以贫血、外周破碎红细胞 1%、LDH 升高），血栓性血小板减少，肾功能不全等特征，明确诊断 TMA。为进一步明确 TMA 分类，完善 ADAMTS13 活性测定，结果为 55%(参考范围 40%～99%)，排除了 TTP；同时进一步完善各项检查后排除了感染、药物、恶性肿瘤、STEC-HUS、钴铵素 C 缺乏所致继发性 TMA；患者 H 因子浓度 622.1（参考范围 247-1010.8 μg/mL），H 因子抗体（ELISA）阴性，未查见补体基因缺陷，诊断 aHUS 证据不足，结合患者高血压病史，以恶性高血压起病，且有高血压心脏改变，因此初步诊断恶性高血压相关 TMA。遂予以强化降压治疗，但患者血压达标后，血肌酐仍进行性升高（入院后第 4 天血肌酐 1018μmol/l，入院后第 6 天血肌酐 1249 μmol/L），不符合高血压相关 TMA 特点。

最终考虑补体介导的 aHUS，遂予以依库珠单抗+血浆置换治疗。

l 治疗方案及转归

√ 药物治疗方案：

2024-1-1 起应用依库珠单抗每周 900 mg×4 周；第 5 周开始，依库珠单抗每 2 周 1200 mg，维持剂量 6 个月，总用量（900 mg×4+1200 mg×8）；

其他药物治疗方案：2024-1-2 血液透析后在原有降压方案基础上加用诺欣妥。

√ 非药物治疗方案：

血浆置换：共 2 次（2024-1-5、2024-1-8）；

其他非药物治疗方案：2024-1-2 股静脉置管后行血液透析；

2024-1-22 日透析前血肌酐 764 μmol/L，停止透析，拔除股静脉置管后出院。

图 4 患者治疗结果

二、病例思考：针对 aHUS，补体抑制剂治疗可带来更多获益

√该病例对临床指导意义在于，若恶性高血压起病的 TMA 患者经严格降压治疗，肾功能仍未明显改善，需怀疑补体介导的 TMA，可开始补体阻断治疗（如依库珠单抗），避免错过治疗时机所致不可逆肾损伤。

l 依库珠单抗可快速抑制补体活性，肾脏预后良好

在改善肾功能方面，应用依库珠单抗的第 1 周时，估算的肾小球滤过率（eGFR）相对于基线就实现了显着改善 （P < 0.05），并在治疗 26 周内保持稳定。与不需要透析的患者相比，基线时接受透析的患者 eGFR 的改善更大^[4]。

图 5 依库珠单抗治疗 26 周后估算的肾小球滤过率的改善[4]

在从未停药的患者中，末次随访时仅有 3.9% 的患者需要透析。然而，在停药的患者中，随着停药时间的推移，肾功能呈现下降趋势，需要透析的患者比例为 14.3%。这进一步提示，长期接受依库珠单抗治疗与改善和维持稳定的肾功能相关，而停用依库珠单抗则与肾功能随时间逐渐下降的趋势相关^[4]。

l 肾穿刺活检病理有必要：一方面可协助鉴别诊断高血压相关 TMA 与 aHUS；另一方面可通过肾脏硬化程度预测患者肾脏预后，指导依库珠单抗的治疗持续时间。

需要注意的是，受制于现有的临床检测手段，针对该病例无法检测肾脏内皮细胞上的补体激活情况，期待未来能有更简便的实验方法来检测恶性高血压伴 TMA 患者肾脏内皮细胞上异常 C5b9 的形成，以便指导补体阻断治疗。

三、小结

虽然该患者应用依库珠单抗治疗后肾脏预后良好，但因恶性高血压起病的 TMA 鉴别困难，依库珠单抗开始治疗的时机及治疗持续时间仍需继续探讨。针对该病例，可结合肾穿刺病理及肾功能变化情况评估用药疗程。该患者穿刺病理示肾小球硬化程度轻，因此应用依库珠单抗治疗 6 个月，直至血肌酐不再下降。患者于 202 4年 1 月出院随访至今，肾功能稳定。

因此，若恶性高血压起病的 TMA 患者经严格降压治疗，肾功能仍未明显改善，需怀疑补体介导的 aHUS，可开始补体阻断治疗如依库珠单抗治疗。目前，该患者也成功脱离透析，肾脏获益良好。

【病例作者介绍】

张晓慧 山东大学齐鲁医院（青岛） 肾内科 

主治医师，医学硕士

青岛市血液净化委员

青岛市肾脏内科质控中心委员

青岛市中西医血液净化委员

【点评专家介绍】

高延霞

山东大学齐鲁医院（青岛）肾内科主任 主任医师

山东省医学会肾脏病学会委员

山东省老年医学会肾脏病专业委员会常务委员

山东省健康管理协会肾脏病健康管理分会常务委员

青岛市肾脏病专业委员会副主任委员

【高延霞主任点评】

“既往认为高血压相关TMA是由于在恶性高血压背景下，机械应力损伤内皮细胞导致的血小板激活及微血栓形成。然而有一部分高血压相关TMA的患者实际为补体介导的TMA。在临床工作中，这两者鉴别较为困难。目前补体相关检测手段的可及性及时效性仍然是临床诊疗过程中的瓶颈。对于高血压相关TMA的患者，如果经过严格降压治疗后肾功能未见明显好转，应适时予以补体阻断治疗，避免肾脏不可逆损伤。未来需要更简便的临床检测手段来查找基于内皮细胞的补体激活，从而指导下一步治疗。”

参考文献：

[1] 北京大学医学部肾脏病学系专家组. 补体相关性肾病诊断和治疗专家共识 [J] . 中华内科杂志, 2024, 63(3) : 258-271.

[2] Timmermans SAMEG, Abdul-Hamid MA, Potjewijd J, et al. C5b9 Formation on Endothelial Cells Reflects Complement Defects among Patients with Renal Thrombotic Microangiopathy and Severe Hypertension. J Am Soc Nephrol. 2018;29(8):2234-2243. doi:10.1681/ASN.2018020184

[3] Tseng MH, Lin SH, Tsai JD, et al. Atypical hemolytic uremic syndrome: Consensus of diagnosis and treatment in Taiwan. J Formos Med Assoc. 2023;122(5):366-375. doi:10.1016/j.jfma.2022.10.006

[4] Menne J, et al. Outcomes in patients with atypical hemolytic uremic syndrome treated with eculizumab in a long-term observational study. BMC Nephrol. 2019;20(1):125