CRRT滤器膜材史，搞懂真的很有必要！

引言

CRRT治疗在临床中的应用日益广泛。在血液净化装置中，滤器膜材作为核心组件，其性能直接影响治疗的效果和患者的预后。为了提升治疗的生物相容性和清除效率，研究者们不断探索和开发新型膜材。面对多种类型的新型膜材，临床医师应该如何在复杂的选择中找到最佳方案？本文将回顾CRRT膜材的发展历程，探讨介绍各类膜材的特性以提供参考。

纤维素膜的诞生：传统与局限

早期的纤维素膜包括铜仿膜、双醋酸纤维素膜。由于纤维素类膜性能良好，原料来源丰富、价格低廉，在血液净化用膜的发展史上一度占据着主导地位。但这类膜生物相容性差，无吸附作用，中分子物质的清除能力差，长期应用易产生并发症，已逐渐淘汰。研发者在其基础上进行了优化，即改良或再生纤维素膜，包括血仿膜，三醋酸纤维素膜（CTA）。改良后的CTA膜超滤率和中小分子毒素的清除能力优于铜仿膜，血仿膜生物相容性和清除小分子毒素的能力也有所提高，但通量低 ¹。

随着临床治疗要求的不断提高，临床上仅仅依靠纤维素膜来提供有效的治疗已不能满足需求，为了提高治疗的生物相容性，血液净化膜材的进一步优化和升级成为了不可避免的需求。

高性能聚砜膜的崛起：突破生物相容性的瓶颈

聚砜膜（PS） 是一种机械性能优良的合成膜，具有良好的热稳定性。此外PS膜薄，内层孔隙率高，膜孔规则且无致密外层，因而有较好的溶质清除性能，能够有效清除不同分子量的毒素，尤其是对中分子毒素的清除显著改善了相关并发症的发生率。与纤维素膜相比，聚砜膜具有更好的生物相容性，其化学特性及微结构可有效阻止透析液中的内毒素反渗。

临床对于聚砜膜的偏好主要是因其能满足各种RRT 模式（低通量透析、高通量透析、在线透析滤过等）下清除溶质和水的需求 ^{1, 2}。但伴随材料科学的不断突破，聚砜膜在中分子量物质吸附方面的不足逐渐显现，这一限制为研究人员带来了新的挑战，也推动了他们对如何提高合成膜性能的进一步探索。

PMMA膜的创新：吸附功能的升级

与PS相比，聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）膜的吸附能力显著提升。最开始的PMMA中空纤维膜渗水性能太高，不适用于血液透析。后来又发展出了和纤维素共混的PMMA膜，成为世界上第一个用于临床的、高分子材料合成的中空纤维透析器²。通过使用不同的添加剂还可以制成带负电荷的PMMA膜，带上负电荷后使膜在吸附分子量较大的碱性蛋白上优势更盛，特别是针对β₂-微球蛋白及其他分子量超过 5000道尔顿的物质，PMMA膜表现出了独特的优势^{2, 3}。然而，尽管PMMA膜在吸附功能上取得了一定的成功，但其对中分子物质的清除仍没有达到完美的效果¹。这一缺点使得PMMA膜在应对复杂的临床需求时面临挑战，而促使研究者开发性能更全面的膜材料。

AN69膜的突破：生物相容性与抗凝特性的双重提升

在对膜材弥散性和渗水性能的要求下，由丙烯腈与甲基丙烯磺酸钠共聚而制成的AN69 膜应运而生。与多数合成膜不同，AN69膜是亲水性膜，大量的磺酸基团吸引水分子形成了一个特殊水凝胶结²。作为首个高通量合成膜材，AN69膜可有效清除中分子量尿毒症毒素，提高透析质量，改善患者的预后和生活质量。

研究显示，与其它膜材料相较，高性能的AN69膜使补体活化过程中产生的过敏毒素C3a、C5a 片段、TCC和D因子在患者体内的产生和释放低至可以忽略不计，且其具有对于过敏毒素和炎症补体因子的独特吸附能力，展现了优异的生物相容性⁴。

图1 AN69 膜材吸附性能的持续开发（图片引自王敏敏,等. 中国血液净化, 2019. 18(5):4⁴）

但研究发现，在应用AN69膜的患者中同时服用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）会干扰缓激肽的正常降解，导致一些患者出现少见的高敏感性反应⁴。

AN69ST膜：提升安全性与吸附能力

为保证所有患者的疗效，研发者以AN69为基础开发出了新一代的AN69ST膜，在保留AN69性能上进一步提升了膜的安全性。AN69ST膜具有非常强的肝素吸附能力，比起一代AN69膜，其抗凝能力以及外表面对细菌产物的吸附能力均增强，同时透析相关的生物非相容性反应减少²。除了能清除处于炎症瀑布反应下游的促炎因子和趋化因子，AN69ST膜对高迁移率族蛋白1（HMGB-1）也有着很强的清除效能，可阻断瀑布反应的上游，避免血管通透性的增加，减少出现弥散性血管内凝血的可能，减轻多脏器损害。最近的一项随机对照试验显示，与PMMA膜相比，AN69ST膜在清除HMGB-1、肿瘤坏死因子TNF、IL-8、单核细胞诱导的干扰素γ等促炎细胞因子方面更为有效（P＜0.001）⁵。

oXiris膜：扩展AN69适用人群

作为AN69膜的第三代膜材，oXiris膜进一步扩展了AN69膜的应用范围。oXiris膜在AN69膜的基础上涂覆多层线性PEI阳离子聚合物，能够在滤过清除的同时通过离子键吸附表面为负电荷的内毒素；还成功实现预嫁接肝素，使其成为高出血风险或不宜全身肝素化和枸橼酸抗凝禁忌患者的一个优势膜材选择⁶。

Broman等人的研究证明，在重症患者的连续性静脉-静脉血液滤过（CVVHF）治疗中，oXiris滤器能够显著降低内毒素和细胞因子水平，尤其是TNF-α、IL-6、IL-8和干扰素-γ⁷。

而在一项体外实验中，Malard等人比较了oXiris膜与CytoSorb和Toraymyxi膜的吸附效果，发现在去除内毒素方面，oXiris与Toraymyxin的效果相似，其对细胞因子及其他炎症介质的清除效果亦与CytoSorb相当⁸。

另一项研究中，60例脓毒症或脓毒性休克患者在使用oXiris膜进行连续性静脉-静脉血液透析（CVVHD）时，观察到血流动力学和血管活性药物需求的改善，IL-6、IL-10、降钙素原以及内毒素活性也有显著下降⁹。

一项最新的系统评价和Meta分析显示，使用oXiris膜治疗的患者总体死亡率显著降低（P=0.03），尤其是在减少SOFA评分、去甲肾上腺素用量、C反应蛋白（CRP）、乳酸和IL-6等炎症标志物水平方面表现出显著改善，进一步验证了oXiris膜在改善脓毒症患者免疫状态、器官功能及血流动力学方面的优势¹⁰。近期发表于JAMA一项研究验证在非紧急心脏手术患者中使用能吸附炎症介质和内毒素的Oxiris， 能否减少体外循环 (CPB)后心脏手术相关AKI (CSA-AKI) 的发生率，Oxiris干预组采用SCUF模式的血液灌流疗法，研究结果发现343名随机患者中(169名Oxiris血液灌流，174名常规治疗)，Oxiris组的7天内CSA-AKI发生率为28.4% (95%CI, 21.7%-35.8%)，标准治疗组为39.7% (95%CI, 32.3%-47.3%) (P=0.03)，调整后的差异为10.4% (95%CI, 2.3%-18.5%)。敏感性分析发现Oxiris组在CKD、糖尿病、高血压、左心室射血分数低和体重指数较低的亚组患者中，降低CSA-AKI发生率更明显，再次验证了AN69系列膜材的强大吸附能力¹¹。

总结

CRRT膜材的演进过程体现了血液净化技术的持续创新。从早期的纤维素膜到高性能的聚砜膜、PMMA膜，再到功能更为全面的AN69系列膜材，膜材的生物相容性、吸附能力和安全性得到了显著提升，在重症患者中的应用范围也得到了扩展。这些进展不仅为患者提供了更为有效的治疗选择，也为临床医师在膜材选择上提供了新的思路。在临床实践中，应根据患者的具体情况，如感染风险、炎症状态、抗凝方式和疾病严重程度等，选择合适的透析膜材，以达到最佳的治疗效果。期待研发者能基于现有的膜材，获取更多灵感，不断进步，为临床治疗提供更优异的膜材选择。

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参考文献：

1. 刘大为, 等, 重症血液净化. 2017: 北京:人民卫生出版社.

2. 于凯江, 等, 急性肾损伤与血液净化. 2018: 人民卫生出版社.

3. 张东亮, 等, 中华肾脏病杂志, 2001. 17(5): p. 5.

4. 王敏敏, 等， 中国血液净化, 2019. 18(5): p. 4.

5. Nakamura, Y., et al. Eur J Med Res, 2023. 28(1): p. 208.

6. Hellman, T., et al. Int J Mol Sci, 2021. 22(19).

7. Broman, M.E., et al. PLoS One, 2019. 14(8): p. e0220444.

8. Malard, B., et al. Intensive Care Med Exp, 2018. 6(1): p. 12.

9. Turani, F., et al. Blood Purif, 2019. 47 Suppl 3: p. 1-5.

10. Siew, L.Y., et al. J Crit Care, 2024. 83: p. 154844.

11. Pérez-Fernández X et al. JAMA. 2024 Nov 5;332(17):1446-1454.