【经验分享】长期经SLE相关治疗的患者使用CTX经验分享

01 疾病背景介绍

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythe-matosus,SLE) 是一种常见的自身免疫性疾病,其具有发病机制复杂、可累及多系统多器官、临床表现多样、病程迁延反复等临床特征,最终可导致终末期脏器损害而死亡^1。SLE难以根治,因此在临床治疗中以缓解急性发作,改善症状,防止脏器损害为主要目标²。研究显示约37%~95%患者会并发神经精神狼疮(neuropsychiatric systemic lupus erythe-matosus, NPSLE),这也是SLE患者的主要死亡原因之一 ²=。系统性红斑狼疮国际协作组(Systemic Lupus International Collaborating Clinics, SLICC)于2012年发布了新的SLE分类标准,其中一条重要改动为肾活检病理证实符合狼疮肾炎(lupus nephritis, LN) =³。=国内外指南也建议对于单独用糖皮质激素无效、长期大量糖皮质激素不能耐受者、需要激素减量维持,伴有脏器受累者(如NPSLE、LN)、狼疮危象等患者,免疫抑制剂应当足量足疗程使用,且使用不宜过晚^4.5。免疫抑制剂的使用可降低激素的累积使用量及预防疾病复发;对难治性(经常规疗法治疗效果不佳)或复发性SLE患者,使用免疫抑制剂可减少激素的使用量,控制疾病活动,提高临床缓解率⁵

02 SLE治疗现状

目前我国约有100万SLE患者⁶ ,然而,由于风湿免疫科专科医生数量严重不足,广大基层医生对SLE的诊断和治疗认知不足,以及患者缺乏对疾病的正确认知,造成我国SLE治疗的规范化程度不足⁷ .现阶段仍缺乏系统的培训体系规范复杂的真实世界的SLE治疗,规范化治疗是提高SLE患者疗效和改善患者预后的重要环节⁸ 。如何才能进行规范化的SLE治疗?又该在多次复发,累及多脏器的患者中使用怎样的治疗方式?怎样快速有效的抑制疾病的活动,减少患者的痛苦?

本文通过一例长期经SLE相关治疗的患者使用环磷酰胺(Cyclophosphamid, CTX)的经验分享来探讨真实世界中的SLE的治疗选择.

03 病例摘要

本文中,广西省柳州市人民医院风湿免疫科杨有国医生分享了一例诊疗经验:该病例病程长,伴中枢神经系统、内脏平滑肌、肾脏、血液、皮肤血管炎多系统损害且合并重症感染.患者接受鞘内注射地塞米松联合甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)+大剂量激素+环磷酰胺(CTX)+丙球冲击治疗后,多系统损害得到缓解、实验室指标改善、患者病情持续稳定.

病历资料

01 基本情况

患者女性,26岁.

主诉/现病史

确诊系统性红斑狼疮8年余,咳痰3月,大小便困难1天.2011年确诊SLE,期间间断接受治疗,病情反复加重.2020年1月再次出现面部四肢皮疹、口腔溃疡较前增多、腹胀、排便困难,到我院就诊,拟“系统性红斑狼疮”收住入院.

入院查体

T37.4℃,P110次/分,R20次/分,BP108/76mmH.患者神清,反应迟钝,贫血貌,面部蝶形红斑,口腔粘膜多发溃疡,左下肺闻及湿性啰音,HR 110次/分,律齐,未闻杂音,腹膨隆,无压痛、反跳痛,肝脾未触及,肠鸣音减弱.骶尾部2*3cm大小压疮,四肢肌力IV+级,肌张力正常,双手掌、双足底可见红斑样皮疹,甲周红斑,双胫前皮肤破溃结痂,局部少许渗出,双下肢凹陷性浮肿,巴氏征(-).

血液检查

血常规:血红蛋白偏低,中度贫血.

蛋白尿:24小时尿蛋白定量0.675g.

肝功能:白蛋白偏低

肾功能:尿酸偏高

风湿免疫检查

ESR 升高。

补体C4 偏低。

T淋巴细胞亚群CD3, CD4, CD8绝对计数偏低。

自身抗体ANA，抗dsDNA抗体，抗nRNP，抗ARPA，抗AnuA，抗AHA呈阳性或弱阳性。

抗人球蛋白试验阳性。

脑脊液检查

单个核细胞及多核细胞比例升高。

IgG含量升高。

涂片未找到真菌、隐球菌、抗酸杆菌。

痰涂片

G ⁺杆菌(+);G-杆菌(+);G+球菌(++);G+链球菌(++).

心脏彩超

少量心包积液

骨密度检查

骨质疏松症

骨髓检查

腹部平片

1、结肠内可见较多内容物潴留,2、右侧人工髋关节置换术后

2020年1月6日肺部CT

左肺下叶前内基底段可见斑索状高密度影,考虑左肺下叶前内基底段少量炎症

全腹CT横扫+三维成像示

肝脏、胰腺、脾脏、双肾及双肾上腺、膀胱、子宫及双侧附件平扫未见明显异常.盆腔少量积液.肠管分布及形态未见明确异常,管腔未见扩张积液改变.

颅脑MRI平扫

1)右侧顶叶小斑片状异常信号,考虑近期皮质下小梗死;

2)左侧额叶DWI序列斑点状稍高信号,近期皮质下小梗死可能;

3)颅内上述改变,考虑符合系统性红斑狼疮性脑病改变.

入院诊断

1. 系统性红斑狼疮(SLE),危重型,重度活动(SLEDAI评分27分)

2. 神经精神狼疮(NPSLE),狼疮性血液系统受累,狼疮性肾炎(LN),狼疮性皮肤血管炎

3. 其他:继发假性肠梗阻、肺部感染、双侧股骨头坏死、右侧髋关节置换术后,骨质疏松症

诊疗经过

1 初始治疗:2020年1月26日起

*注:iv 静脉注射,qd 每日一次,po 口服,qw 每周一次,bid 每日二次,q2w 每两周一次.

2 病情变化:2020年2月7日起

反复发热,畏寒、咳嗽、咳痰;肺部CT见两肺炎症病灶较前明显增多.

调整治疗方案:

患者症状好转.3月1日开始继续CTX 0.4g po qw,及鞘内注射地塞米松5mg联合MTX 10mg po qw,连续两次,MP治疗满一月后逐渐减量.

3 出院

经上述治疗后,患者反应较前灵敏,面部红斑消退,口腔溃疡愈合,臀部压疮及胫前皮损好转,3月10日病情好转出院.

4 随访、维持治疗

激素逐渐减量至醋酸泼尼松片7.5mg po qd,CTX0.4g iv q2w,累积量达12.0 g;之后吗替麦考酚酯分散片0.5g po bid维持治疗,硫酸羟氯喹片200mg po bid.

随访患者反应灵敏,全身无皮疹.颅脑 MR 平扫及弥散扫描未见异常.

讨论

NPSLE为SLE最严重并发症

神经精神狼疮(NPSLE)临床表现各异,起病往往急骤而凶险,为SLE最严重的并发症,也是SLE致死的主要原因之一,不同文献报道中关于SLE并发NPSLE的发生率不同,在37%～95%之间² ,以20-40岁的育龄女性多见.19%的NPSLE患者在6年(0.5-24年)中位随访期内死亡⁹ .NPSLE的主要病理基础为广泛的微血栓和血管炎所致脑组织的变性、水肿、软化甚至坏死,具体相关发病机制仍不清楚,目前认为其为SLE病理基 础上,即炎症反应和血管异常,与多种免疫因素共同作用下导致的损伤¹⁰ .

CTX+地塞米松与MXT序贯治疗

NPSLE的治疗一直是风湿病治疗的难点,SLE患者的中枢神经系统损害临床上多采用甲泼尼龙(MP) 和环磷酰胺(CTX) 静脉冲击治疗^4.5.本文患者前期已经经过了多年的治疗,CTX的使用已经累积了一定的剂量,但在这例病例中,CTX与地塞米松+MTX序贯使用仍然可以使患者获益,栗占国等发现小剂量环磷酰胺冲击治疗系统性红斑狼疮,尤其是神经精神狼疮效果好,疗效确切,副作用少¹¹.这一结论也在一些国外的循证证据中得到验证^12.13.

1.如何判断SLE患者所处阶段?

国际主要SLE分类标准如下:

ACR/EULAR-2017的SLE分类标准¹⁶

ACR-1997:美国风湿病学会(American College of Rheumatology, ACR)1997年SLE分类标准;

SLICC-2012:SLE国际合作临床组织(Systemic Lupus International Collaborating Clinics, SLICC)2012年SLE分类标准;

EULAR/ACR-2019:ACR 和欧洲风湿病学会(The European League Against Rheumatism, EULAR)2017年SLE分类标准.

2.对危重型系统性红斑狼疮、SLE器官和系统受累(NPSLE、LN、狼疮性血液系统病、狼疮性皮肤血管炎等)时,应如何处理?

总结

本例狼疮患者病程长达八年,不规范治疗,依从性差,此次主要因“咳嗽、反应迟钝,大小便困难”就诊,诊断1)系统性红斑狼疮(SLE),危重型重度活动(SLEDAI评分27分),神经精神狼疮(NPSLE),继发假性肠梗阻,狼疮性血液系统受累,狼疮性肾炎(LN),狼疮性皮肤血管炎明确 .

患者多脏器受累,予激素、丙球冲击,并先后行免疫抑制剂环磷酰胺(CTX)、鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)联合地塞米松治疗,症状缓解,指标逐步恢复,病情好转.但诱导缓解过程中出现感染,导致狼疮治疗中断,病情迁延,故在SLE整个治疗期间为更好控制病情,应及时评估可能的感染风险 , 通过多种途径识别、预防和控制感染,我们在 控制感染后,继续激素联合环磷酰胺(CTX) 0.4g 两周一次,累积到12.0g治疗, 最终化险为夷,有效控制病情,患者病情得到了长期深度缓解.

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参考文献

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