研读《工艺验证检查指南》
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2024年11月15日，国家药监局审核查验中心发布了《工艺验证检查指南（征求意见稿）》，征求意见截止11月29日。
作为一名新手小白，对《工艺验证检查指南》展开了解。
在正式开始前，需要对《工艺验证检查指南》的发展历程大致有个了解，以下借用了人工智能的力量。
工艺验证检查指南的发展历程
早期起步阶段 - 20世纪60年代
1963年的GMP法规第133.4节要求对清洁工艺进行验证，这是工艺验证相关理念的早期体现，为后续更广泛的工艺验证奠定了基础.
初步发展阶段
1987年
FDA公布了关于工艺验证的指南文件，首次较为系统地阐述了工艺验证的相关要求和原则，对制药行业产生了重要影响，推动了企业对工艺验证的重视和实践.
理念更新阶段 -
2011年
DA正式发布了工艺验证指南《Process Validation: General Principles and Practices》，将工艺验证划分为工艺设计、工艺确认、工艺的持续验证3个阶段，强调了工艺验证与药品研发、质量风险管理以及生命周期的关联，使工艺验证从传统的“3批验证”向更加科学、动态、持续的方向转变.
国内相关指南的发展
2010年
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中明确了工艺验证的要求，规定应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品.
2015年
原国家食品药品监督管理总局发布了《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的确认与验证附录，其中的《确认与验证》内容对工艺验证工作研究内容进行了详细指导，包括验证总计划应包含的信息等.
2018年
《新药I期临床试验申请技术指南》要求应提供原料药制备工艺资料，但未对工艺验证提具体要求；《创新药(化学药)III期临床试验药学研究信息指南》中相关项目下为“不适用”.
2020年
《药品注册管理办法》规定申请人在完成支持药品上市注册的研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证等后，方可提出药品上市许可申请 。《药品生产监督管理办法》要求药品生产企业应当确定需进行的确认与验证，按照计划实施，并定期对设施、设备、生产工艺及清洁方法进行评估，确认其持续保持验证状态.
2021年
《境外已上市境内未上市化学药品药学研究与评价技术要求（试行）》规定申请人应在原料药上市申请前完成商业规模生产工艺验证，并参照相关指南执行，同时明确了原料药注册批生产批量的要求.
细化与特定领域延伸阶段
2022年
北京市药品监督管理局组织制定了《北京市医疗器械病毒灭活工艺验证检查指南(征求意见稿)》，向社会公开征集意见，旨在加强对医疗器械生产重点环节的监督管理，为监管人员和企业提供科学指导.
2024年
国家药监局审核查验中心发布了《工艺验证检查指南（征求意见稿）》，征求意见截止11月29日。
以上信息来源人工智能豆包，可能信息不全面，还请见谅。
接下来，将对《工艺验证检查指南》展开详细阅读，以充实新手小白对这方面的了解。
《工艺产品验证指南》分成八个板块，我将其分为三大块内容，即开篇、发展和结尾。框架如下：
开篇---why、what、who and how
Why--目的
我们知道一项法律法规的发布，必定是有目的的，那么《工艺验证检查指南》也不例外。那么目的是什么呢？就如指南名字所言，是为工艺验证检查提供参考性指导。
What--是什么？有什么？凭什么？
是什么？
在《工艺验证检查指南》中不止一处对工艺验证的概念进行说明，我将一一罗列以更好理解该概念。
工艺验证是保证药品质量安全和有效的重要活动，贯穿于药品研 发和药品上市的各个阶段，确保药品上市许可持有人、药品生产企业 能够始终如一地生产出符合预定用途和注册标准的产品。
工艺验证是一项跨越产品整个生命周期的活动，链接工艺开发、 商业规模生产工艺验证和常规商业规模生产时期的工艺维护。
有什么？
那么，为什么这么分呢？这是基于生命周期管理的工艺验证原则，结合工艺验证开展的原因和 时机。
那么，具体细节有什么呢？每一项分类有其具体的介绍，详细说明了归类的原则，具体详见原文。
PS：工艺验 证的第一阶段工艺设计主要为工艺表征阶段，基于当前我国工艺验证 的相关法规和监管要求以及已在行业内达成的共识，本指南着重阐述 工艺验证第二阶段商业规模生产工艺验证和第三阶段持续工艺确认的原则和建议。
凭什么？
本指南在总结分析国内药品工艺验证实施现状和存在问题的基础上，依据《药品 生产质量管理规范（2010年修订）》及附录的相关要求，结合PIC/S GMP指南附录15《确认与验证》的工艺验证原则、ICH相关指导原则。
Who--谁制定，谁来用，谁遵守
制定者：国家药监局审核查验中心
执行者：检查员
遵守者：以药品注册上市为目的的医药企业
How--原则
全生命周期管理原则
首先,GMP要求工艺验证要贯穿产品工艺的整个生命周期，从工艺设计到商业规模生产工艺验证，再到常规商业规模生产的持续工艺确认。
其次，在工艺设计和开发阶段，建立TPP和QTPP、CQAs，通过工艺设计开发和工艺放大等以确定商业规模生产工艺。
再次，在商业规模工艺验证阶段，对工艺设计进行评估，以确保工艺具备可重现的商业化生产能力
最后，在常规的商业规模生产阶段，通过持续工艺确认、必要的再验证以确保既定的生产工艺处于受控状态。
质量风险管理原则
质量风险管理是动态的、持续改进的。
质量风险管理应贯穿于工艺设计、商业规模生产工艺验证以及持 续工艺确认的整个生命周期验证工作中。
以下简述质量风险管理原则:
首先，风险评估始于产品设计开发阶段，贯穿于产品的整个生命周期。
其次，产品设计开发阶段，应建立适当的生产及质量控制策略，确定关键工艺参数等。
再次，商业规模生产工艺验证阶段，确定工艺验证方法、工艺验证批次数等以评价工艺和产品质量。
最后，常规的商业规模生产阶段，通过持续验证等以确保产品工艺及其变化处于受控状态。
正篇——方法和实施
工艺验证方法
本节对工艺验证方法进行分类，以及表明了适用原则。但，由于初出茅庐，对该节的理解只能停留于纸面上。
前验证是前瞻性工艺验证的简称，是目前首选的工艺验 证方法，首次工艺验证应采用前验证方法。
同步验证是同步性工艺验证的简称，首次验证或重大变 更后的再验证如需采用同步验证的方法，需进行充分论证。
连续工艺确证通过利用先进的生产技术和分析技术，如 “工艺分 析技术系统（PAT）”，连续不断地获得质量属性和工艺数据，通过对 生产工艺性能进行连续的监控和评估确证工艺的可行性和稳健性。
混合方法是一种由传统工艺验证方法和连续工艺确证方法组合 而成的工艺验证方法。
商业规模生产工艺验证的实施
依据
中国法规对工艺验证的要求
ICH Q12生命周期管理理念
商业规模生产工艺验证前准备
工艺设计：对产品具有较高水平的科学认知
控制策略：工艺设计阶段主要输出之一，始于研发阶段，随对产品、处方等理解逐步优化。包括：关键物料属性的控制、关键工艺参数的控制、过程控制、 中间产品表征、放行检测等
生产工艺技术转移
技术转移是连接研发和商业化生产的重要桥梁，可以将在研制过 -11- 程中所获得的产品知识和经验转移给生产场地，确保产品商业化生产 的顺利进行。
关键物料供应商批准
厂房设施设备确认
分析方法确认或验证
商业规模生产工艺验证方案
工艺验证方案应至少包括以下内容：
验证目的、验证范围；
工艺的简短描述（包括批量、批次等）、生产工艺流程图；
关键质量属性的概述及可接受限度；
关键工艺参数的概述及其范围；
需验证的其他质量属性和工艺参数的概述；
所要使用的主要设备、设施清单以及校准和确认状态；
中间产品的质量标准（如适用）、成品放行的质量标准；
相应的检验方法清单以及验证或确认状态；
中间控制参数及其范围；
拟进行的额外试验，测试项目的可接受标准，已验证的用于测试的分析方法；
工艺验证项目；
取样方法及计划（包括取样点及取样样品份数、取样量（如 取样体积）、样品储存条件、样品分析方法等），取样应具有 代表性，既需覆盖生产全过程，也需考虑最容易造成产品不 均匀性的风险点（例如加料过程、设备停机/启动过程等重要 事件对产品均匀性的影响）；
记录和评估结果的方法（包括偏差处理）；
职能部门和职责；
人员培训；
建议的时间进度表；
引用文件（如工艺设计报告、工艺验证主计划、商业规模生 产的批记录、相关设施、公用工程、设备确认文件、质量标准 及检验操作规程等）
商业规模生产工艺验证的开展
验证实施人员应按经批准的工艺验证方案要求有序实施验证活 动，验证过程中的记录应及时、准确、清晰并有适当的说明。
采用传统工艺验证方法进行验证时，通常应当通过额外的 取样检测对关键生产步骤进行研究。
工艺验证的实施应当符合药品GMP要求，质量管理如质量 风险管理、变更管理、偏差管理、纠正和预防措施等有关要求。
发生可能影响产品质量的重大偏差时，应当评估是否需进 行再验证。
商业规模生产工艺验证报告
工艺验证结束后，应及时汇总分析获得的数据和结果，必要时使 用统计学工具对数据进行分析，判断是否符合工艺验证方案要求，生 产工艺是否处于受控状态，并明确工艺验证结论，撰写验证报告。
持续工艺确认实施
持续工艺确认计划
持续工艺确认的设计开始于商业规模生产工艺控制策略的建立。包括：
职能部门和职责；
取样和数据收集的策略；
可接受标准（适当时）；
OOT 和 OOS 结果处理策略；
决定何种工艺变更或工艺趋势需返回工艺设计阶段和/或工 艺验证阶段的机制；
持续工艺确认的周期。
持续工艺确认报告
确认报告是确认结果的输出，包括
确认的原因和目的；
确认的时间段及产品批次；
确认实施的描述；
确认数据、结果的总结和分析；
明确的确认结论；
确认过程中的异常处理（包括变更、偏差、OOS/OOT）和对 验证结论的影响评估；
下阶段持续工艺确认的时间。
此外，需要注意持续工艺确认期间是否出现偏差与漂移，若出现，应进行分析调查，如有必要，应启动相应的处理程序。
已上市品种持续工艺确认
持续工艺确认取样计划
数据分析和趋势分析
持续工艺确认监测结果的应用
结尾
特殊情况的技术考虑
工艺验证现场检查要点
药品生产现场检查中对工艺验证的关注是确保药品生产过程能 够稳定、可控地生产出符合预定用途和注册要求的产品。现场检查应 基于产品的质量特性、法规要求、工艺验证的策略（类型、方法）评 判工艺验证的科学性、合理性。基于本指南前面所概述的原则和建议。
最后编辑于 2024-11-23 · 浏览 2471
